肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段，改变了肿瘤的治疗模式，逐步发展成为继手术、化疗、放疗之后的第四种治疗模式。
但免疫治疗应答率有限，如何提高疗效，减少免疫治疗相关不良反应为研究的重点，亟需更加清晰的肿瘤免疫治疗生物标志物作为靶标或检测及评价指标，以达到精准治疗的目的。
今天和大家一起，就目前临床研究中的肿瘤免疫治疗相关的生物标记物予以述评，并对当前肿瘤免疫治疗的现状进行综述[1]。
肿瘤免疫微环境相关标志物
1.PD-L1
PD-L1是唯一在前瞻性临床试验中被证实具有预测功能且并被FDA批准作为免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）治疗前辅助诊断的生物标志物。Anti-PD-1被批准作为一线治疗头颈部鳞状细胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma,HNSCC),二线治疗食管鳞状细胞癌,三线治疗复发性胃/食管胃交界腺癌,疾病进展宫颈癌及难治性高风险非肌浸润性膀胱癌的二线治疗。尽管应用广泛，PD-L1仍然不是完美的。多项研究表明，ICI治疗中PD-L1表达与总生存（Overallsurvival，OS）之间缺乏相关性，还有研究显示患者的PD-L1表达水平很少或不表达，对ICI仍可产生持续的反应。最近的一项对美国食品药品监督管理局（U.S.FoodandDrugAdministration，FDA）批准ICI治疗的所有研究进行回顾性分析显示仅28.9%的病例将PD-L1作为一种预测生物标志物。2.TIL细胞
肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TILs）为浸润在肿瘤组织中的淋巴细胞，其中表达CD8的部分称为CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（CD8+TIL），这部分细胞能够发现肿瘤细胞表面的抗原并将其破坏。TILs在肿瘤及其微环境中浸润程度及分布可作为预测ICI反应的重要指标，例如T细胞高度浸润的热性免疫肿瘤患者获益高，而肿瘤组织及边缘均无T细胞浸润的冷性免疫肿瘤患者临床效果差。在早期结直肠癌的队列研究中，肿瘤核心和浸润边缘的细胞毒性和记忆性T细胞数量比微卫星不稳定性（MicrosatelliteInstability,MSI）状态或TNM分期更能预测患者的总生存和疾病复发。关于黑色素瘤的研究结果显示边缘浸润的TIL密度与Anti-PD-1治疗反应关系密切，且缺乏TIL实质浸润的肿瘤组织对ICI的治疗存在耐药性。其他TIL免疫表型也被提出作为患者ICI反应的预测生物标志物。CD8+TIL中CD39表达越高，PD-L1抑制剂的应答率越高。另一个最近发现组织常驻记忆T细胞(TRM)与实体肿瘤(如乳腺癌和非小细胞肺癌)患者的免疫反应和预后有关，同时测量效应T细胞间的溶细胞活性表达也可以作为评估ICI疗效的生物标志物。在进展性黑色素瘤患者队列研究中，颗粒酶A和穿孔素1(细胞溶解评分)的几何平均值较TIL浸润程度，可以更好地预测纳武利尤治疗的反应。值得注意的是，尽管病理免疫表型分析可以预测免疫治疗的疗效，但是并非所有的病人都能够进行组织活检，因此需要寻找创伤性较小的生物标记。精准医学和生物标志物分类的一个重要进展是使用先进的成像技术来确定肿瘤的特征，如目前正在进行2期临床试验的锆去铁胺标记的半胱氨酸-双体(immune-PET)检测全身CD8+T细胞的新技术。肿瘤突变负荷（tumormutationburden，TMB）和MSI
TMB是指基因组去除胚系突变后的非同义突变，指外显子区域上平均1Mb碱基出现的体细胞非同义突变总数。肿瘤的TMB越高，新抗原产生越多，肿瘤免疫原性越高，T细胞抗肿瘤反应越高。研究显示，TMB水平在多种肿瘤中均与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）高度相关，TMB水平与免疫治疗OS呈正相关。TMB虽然与PD-L1表达水平无关，但是二者联合使用可以更好地预测疗效。研究发现PD-L1表达与TMB均高的患者免疫治疗临床获益率高达50%，而二者均低的患者临床获益率为18.2%。最近，一项纳入名晚期或转移性肿瘤患者(包括NSCLC、黑色素瘤、HNSCC、肾细胞癌和膀胱癌)研究结果显示，通过二代测序评估的TMB与OS呈正相关，即使TMB在正常低突变负荷的组织中出现相对增加，仍与免疫治疗应答密切相关。该研究中TMB检测的Cutoff值为20%，这个阈值的缺点是人群中只有一小部分能够检测到。TMB检测可用于多种肿瘤，进而筛选出更有可能从免疫治疗中获益的患者，但也存在诸多不足之处，如TMB检测平台不统一，且TMB并非完全与免疫检查点抑制剂应答率相关，仍需继续研究探索。错配修复（MismatchRepair,MMR）状态是一个潜在的遗传过程，有助于新抗原和TMB的行成。MSI继发于MMR缺陷，与ICI疗效独立相关。进展和转移性结直肠癌患者使用抗PD-1治疗的II期研究结果显示MMR缺陷(MSI高)的患者对ICI治疗的应答率较高，MSI高组中帕博利珠单抗的ORR率达40%(MSI稳定组为0%)，中位PFS和OS均未达到。MMR/MSI是美国FDA批准的抗PD-1/PD-L1治疗的伴随诊断标志物]。MSI高度不稳定性（MSI-H）/MMR缺陷的实体瘤通常具有免疫原性并具有广泛的T细胞浸润，从而对ICI治疗有较好的临床反应。在多种实体瘤(包括前列腺、胰腺、甲状腺、神经内分泌、子宫内膜、胃食管和胆道)的后续实验中，MMR缺陷患者的再生产反应和生存获益(影像学反应53%;CR,21%;PFS和OS中位数未达到)。基因表达相关标志物
基因表达标志物在评估肿瘤对ICI的治疗反应中应用广泛且比较全面。高通量基因测序已经由分析免疫转录组模式发展为对ICI敏感性或耐药性的预测。如在POPLAR试验中，对接受阿替利珠单抗或多西他赛治疗的进展性NSCLC患者肿瘤样本中效应T细胞转录模式进行预处理，主要为CD8A、GZMA、GZMB、IFN-γ、EOMES、CXC基序趋化因子9(CXCL9)、CXCL10和TBX21的表达水平，结果显示接受阿替利珠单抗且具有高水平IFN-γ信号患者的OS显著改善(HR,0.43)。此外，随后对9种肿瘤的18个基因(也主要是IFN-γ应答靶点)进行数据分析结果显示，pembrolizumab与患者的应答有中度相关性。最近一项非随机Ib/II期临床试验中，在NSCLC或尿路上皮癌患者中证实IFN-γ信使RNA转录模式(包括CD、LAG3、CXCL9和IFN-γ)高的患者，度伐利尤单抗治疗可以或得更高的反应率和更长的中位PFS和OS。
基因表达谱(GEPs)中的一个重要概念是其预测功能可能依赖于个体治疗策略。例如，最近评估抗人糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体抗体在晚期实体瘤中疗效的研究未能证明IFN-γGEPs对治疗的可预测性，这表明IFN-γ信号转导和转录组模式可能仅与直接相关靶标(即下游PD-1/L1)的治疗反应相关，涉及肿瘤坏死因子-α或基质金属蛋白酶-9等目标的不相关免疫通路可能需要个性化的基因表达分析。提高免疫生物标记的准确性并应用于多种肿瘤的方法是寻找综合的多因素预测工具。
嵌合抗原受体T细胞和T细胞相关标志物
美国FDA已批准抗CD19CAR-T细胞产品tisagenlecleucel和axicabtageneciloleucel分别用于ALL和大B细胞淋巴瘤的治疗，这是治疗复发和难治性恶性血液系统肿瘤的一项重要进展[2]。
同时多项临床试验正在评估CAR-T细胞在其他肿瘤中的疗效，如慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤等。患者治疗成功的一个主要决定因素为输注后CAR-T细胞的持续扩增。在ZUMA-1试验中，axicabtageneciloleucel的扩增与客观疗效的改善显著相关(峰值因子4.0)，在持续2年CR的3例患者中也证实这一结论。免疫表型也可以作为CAR-T细胞疗效的生物标志物。如在高危慢性淋巴细胞白血病患者中，治疗前外周血CD27+CD45RO-CD8+T细胞水平升高与患者对tisagenlecleucel的CR率密切相关。此外，在一项评估B细胞白血病或淋巴瘤患者抗CD19CAR-T细胞疗效的小型研究中，外周血中IL-12和树突状细胞溶酶体相关膜糖蛋白是阳性反应的良好预测指标。而TNA相关的凋亡诱导配体和Fas配体与患者的生存直接相关，而IL-6、IL-8、PD-L1、PD-L2和NAP3则呈负相关。评估CAR-T细胞治疗的另一个有价值的指标是TMB和新抗原形成。例如，在晚期和难治性黑色素瘤患者的早期临床阶段试验中，较高水平的体细胞突变与改善TIL转移和IL-2的应答、PFS和OS相关。几项针对不同肿瘤的研究结果显示，当TMB增高时，过继细胞治疗的疗效会提高，为开发真正肿瘤特异性CAR抗原组合提供理论基础。肿瘤免疫治疗的思考
免疫治疗开启了肿瘤治疗的新模式，且单独免疫治疗方案疗效显著。同时，肿瘤免疫疗法的出现伴随着极具挑战性的副作用，主要为皮肤黏膜毒性、结肠炎和腹泻、肝毒性等，免疫相关不良反应(irAE)的发生与药物的半衰期密切相关，这些毒性带来的临床和经济负担是显著的，应充分预防并规范管理irAE的发生[3]。生物标记物将成为未来用免疫疗法治疗肿瘤的基础，探索更加精准的生物标记物仍是研究重点。由于免疫系统的复杂性，单标记生物标志物可能不足以充分预测对肿瘤免疫治疗的应答。因此可能需要对单个肿瘤进行全面的免疫分析，从而开发出能够准确指导患者免疫治疗的预测性生物标志物。理想的生物学标志物需满足以下条件（图1），另外还需要找到能够与靶标相互作用，改善细胞功能的新药物[4]。图1.免疫治疗中理想生物标志物的设计和优势
在未来的发展中，相同来源或不同来源的多种生物标志物，例如DNA、mRNA、微小RNA或蛋白质和基因表达，将更常用于临床试验、更具体地应用于常见疾病。因此即使仍有许多挑战需要克服，生物标志物依然是个体化医疗时代药物开发的关键。小结
肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段，改变了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗模式。不断开启和正在进行中的基础和临床研究，会进一步扩大免疫治疗的适应证。发现更加精准的肿瘤免疫治疗标记物、探索更为有效的治疗模式是后续研究的重点。探索免疫相关不良反应的病理生理学机制有助于临床预防及应对这些不良反应的发生。相信随着研究的更加深入，免疫治疗会为肿瘤患者带来更多的曙光。参考文献
[1]McKeanWB,MoserJC,RimmD,etal.BiomarkersinPrecisionCancerImmunotherapy:PromiseandChallenges[J].AmericanSocietyofClinicalOncologyEducationalBook,,40:e-e.
[2]NeelapuSS,LockeFL,BartlettNL,etal.AxicabtageneciloleucelCART-celltherapyinrefractorylargeB-celllymphoma[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(26):-.
[3]NixonAB,SchalperKA,JacobsI,etal.Peripheralimmune-basedbiomarkersincancerimmunotherapy:canwerealizetheirpredictivepotential?[J].Journalforimmunotherapyofcancer,,7(1):.
[4]OxnardGR,ArcilaME,SimaCS,etal.AcquiredresistancetoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsinEGFR-mutantlungcancer:distinctnaturalhistoryofpatientswithtumorsharboringtheTMmutation[J].Clinicalcancerresearch,,17(6):-.
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