来源：翻译：王彬审校：黄文斌
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摘要
免疫组织化学是常规妇科病理学中一种重要的辅助手段。分子演化使人们对妇科癌症的知识得到了重新认识，并更加精细化组织学分类。直接的结果是大量新的免疫标记被逐渐应用于肿瘤的诊断和分类。因此，我们回顾了免疫组化在妇科肿瘤中的常规的诊断应用。我们根据文献、我们自己的经验及研究结果回顾了妇科病理学中有价值的免疫标记物。我们讨论了免疫组化在妇科病理学中形态不明确的病例达到精确诊断的应用，并列出妇科病理中最常见情况下的合适的一组免疫标记物。这篇简短的综述提供了目前用于诊断妇科恶性肿瘤的基本免疫组化标记及其分子原理的最新进展。
前言
免疫组织化学(IHC)结合了镜下形态与准确的分子鉴定，可以原位显示任何特定的蛋白质抗原。IHC引入到病理诊断中彻底改变了之前的常规做法，而且IHC研究大大有助于对多种恶性肿瘤，开始为淋巴细胞性肿瘤的理解和分型。此外，IHC已成为大多数实体肿瘤定义的一个必须组成部分，并逐渐在指导抗癌治疗中占有一席之地。在其它例子中，HER2/neu和雌激素受体（ER）表达通常被分别用来识别适合曲妥珠单抗和他莫西芬治疗的乳腺癌患者。
随着先进技术的推动和随后的广泛应用，声称发现具有诊断、预测、预后或治疗价值的新的候选标记物每天都有发表。在这种情况下，病理学家的责任日益加重。除了做出组织诊断外，他们还负责（1）保证用于诊断检测的样本充足，这将决定治疗决策，（2）执行IHC生物标记物分析和（3）协助发现新的组织生物标记物。近十年来，分子学研究揭示了妇科恶性肿瘤的分子遗传途径，丰富了用于妇科疾病鉴别诊断的免疫组化标记物。因此，IHC是妇科恶性肿瘤分类的可靠依据，可提高观察者间的可重复性并具有揭示意外特征的潜力。然而，根据每个单一标记物的基于知识的特异性以及组织病理学专门知识和严谨性的解释仍然是必不可少的。一个满意的IHC必须清晰并特异性的定位于细胞和组织中的靶点，使非特异性背景保持在最低水平。
在这里，我们将描述常规妇科病理学中见到的最常见的鉴别诊断中使用的一组IHC标记物，以及它们的合理性。虽然超出了本文的范围，但本文也将同时会概述临床信息，大体和镜下特征，因为它们仍然是许多病理实体的正确诊断和特征的基石。
1：看卵巢
原发性卵巢肿瘤被概括为具有明确临床病理学特征的三种主要亚组：上皮、生殖细胞和性索间质肿瘤（表1）。然而，来自于非卵巢特异性淋巴或间质细胞的转移性和原发性肿瘤（如淋巴瘤、白血病和软组织肿瘤）由于它们占了卵巢恶性肿瘤的很大比例而不容忽视。
表1：各种卵巢肿瘤的临床病理学特征
典型的转移性黏液癌为双侧，较小(12cm)，伴结节性生长方式和卵巢表面累及CCC，透明细胞癌；EMC，子宫内膜样癌；GCT，粒层细胞瘤；HGSC，高级别浆液性癌；LGSC，低级别浆液性癌；MBLT，黏液性交界性肿瘤；MC，黏液性癌；MMMT，恶性混合性苗勒氏瘤；NA，未获得；SBT，浆液性交界性肿瘤；SCC-HT，高血钙型小细胞癌；SMC，浆黏液性癌；TCC，移行细胞癌;USC，子宫浆液性癌；YST，卵黄囊瘤。
目前，PAX8作为一种新兴的区分原发性和转移性卵巢癌的最特异标记物，但它也表达于来自宫颈内膜、肾和甲状腺的转移癌而缺乏敏感性(图1和表2)。卵巢最常见的恶性肿瘤是高级别浆液性癌(HGSC)，与附件其它的浆液性肿瘤(低级别浆液性癌和交界性浆液性肿瘤)现在被认为是来源于输卵管上皮。这些肿瘤表现出连续的核表达Müllerian标记物WT1，该标记物在正常输卵管上皮高表达。WT1是浆液性组织学类型中最敏感和特异性标记物，可用于区分浆液性肿瘤与所有其他组织学类型。
最近，使用IHC用于原发性卵巢癌分类中的一种实用方法被提出并作为一种IHC的诊断策略。该诊断策略的结果是分层决策树,并利用4个IHC标记物，包括WT1、p53、NapsinA和孕激素受体（PR）来对原发性卵巢癌进行亚分类。我们提出了一种改良的IHC算法(图1A)，包括其他可互换的标记物，如HNF1β和AMACR（也被称为消旋酶或PS）用于透明细胞癌（CCC），ER和vimentin用于子宫内膜样癌，以便在日常实践中的灵活性。此外，我们还提出一个诊断策略(图1B)用于趋近或者与卵巢原发灶相关的具有少见形态学的卵巢癌，或着怀疑来源不明的转移，这既考虑到转移的可能，也考虑到形态学的相似性。
图1卵巢原发癌和转移癌的免疫组织化学诊断方法。(A)该诊断策略使用5到9个免疫标记物用于区分形态学上模棱两可的原发性卵巢癌。(B)使用6个主要的免疫染色加上其他组织特异标记物用于诊断转移性卵巢癌的逐级免疫组化方法。由于CK7和CK20常共同表达，它们作为一个连续的垂直谱系从主要CK7阳性(上端)到主要CK20阳性(下端)的示意图。转移性疾病的频率与字体大小相关。CCC，透明细胞癌；ccRCC，透明细胞性肾细胞癌；CK，细胞角蛋白；EAC，宫颈内膜腺癌；EMC，子宫内膜样癌；ER，雌激素受体；GCDFP15，巨囊肿疾病液体蛋白-15；HGSC，高级别浆液性癌；LGSC，低级别浆液性癌；MC，粘液癌；Mmglb，乳腺珠蛋白；NAPSA，NapsinA；PR，孕激素受体；UEMC，子宫内膜样癌；VIM，vimentin。
1.1子宫内膜样癌对高级别浆液性癌
伴有腺状和筛孔状生长方式的HGSC可能与子宫内膜样癌相似。除了WT1表达外，几乎所有HGSCs由于TP53体突变而表达异常p53蛋白。具体地说，由于无义突变，p53在60%-70%HGSCs呈弥漫和强核阳性过度表达，而在余下的病例中由于截断突变而完全呈阴性。值得注意的是，p53也可在几乎30%的子宫内膜样癌中异常表达，特别是伴有高核级别的肿瘤中。此外，在HGSC中p16表达倾向于强而弥漫或完全阴性，而在子宫内膜样癌中，它表现为“马赛克”模式。与HGSC相反，子宫内膜样癌常常表达胞质vimentin。一半的子宫内膜样癌具有CTNNB1突变，这导致β-catenin的核异位，这与HGSC不同。最近，近50%的子宫内膜样癌中发现有ARID1A体细胞突变和伴发的蛋白表达缺失。另外，几乎70%的子宫内膜样癌中存在肿瘤抑制基因PTEN突变且蛋白缺失，PTEN由于纯合子缺失或半合子丢失而导致IHC下调可见于近52%的HGSCs中。另外cyclinE1表达和CCNE1扩增可见于许多HGSCs中，但在子宫内膜样癌中缺乏。
1.2透明细胞癌对高级别浆液性癌
伴胞浆透亮的HGSC与CCC的区分，或反之伴嗜酸性胞浆的CCC与HGSC的区分都具有挑战性。有用的标记物包括WT1和ER主要在HGSC中表达同时伴异常p53表达，而核HNF1β、浆NapsinA和AMACR在CCC中表达阳性，ARID1A表达阴性可见于近57%CCCs中。
1.3晚期卵巢浆液性癌对子宫浆液性癌
播散性浆液性癌是指同时累及到卵巢、子宫和腹膜的癌，这对明确起源具有挑战性。WT1是这一组中是最可靠的标记物，以不同的方式弥漫性标记HGSC和1/3的子宫浆液性癌（USC）。具体来说，当子宫内膜和卵巢同时受累时，WT1如果在两个部位均为阴性支持子宫内膜原发，或染色模式在两个部位不同，则提示为两个独立的肿瘤。
1.4腹膜浆液性癌对上皮样间皮瘤
上皮样间皮瘤可非常类似于低级别和高级别浆液性癌。在区分这些肿瘤有用的免疫标记物中，calretinin、CK5/6和D2-40在间皮瘤中阳性表达，PAX8、ER、claudin-4、MOC31和Ber-EP4在浆液性癌中表达。虽然有报道PAX8在一定比例(6%-18%)的腹膜恶性间皮瘤中表达，但染色通常为局灶弱阳性。最近发现的诊断间皮瘤最可靠的标记物是BRCA相关蛋白1(BAP1)的免疫组化失表达和荧光原位杂交中p16缺失，因此，这些标记物能够有助于鉴别诊断。
1.5黏液腺癌：卵巢原发对转移
在卵巢癌领域中最困难的鉴别诊断是黏液性肿瘤，由于其形态学和免疫表型特征在原发性和转移性肿瘤之间可一样。事实上，大体特征和临床相关性仍然是正确诊断的基础(表1)。免疫组化上，原发性黏液性卵巢癌与转移性胃肠道癌之间免疫表型上存在显著的重叠。通常，CK20、CDX2和SATB2在结直肠腺癌中呈弥漫性强阳性表达。值得注意的是，它们在原发性卵巢癌中表达阴性，或仅有局灶弱阳性表达，在任一病例中都比CK7表达弱和局限，唯一例外的是起源于卵巢畸胎瘤的罕见的肠型黏液性卵巢肿瘤。
在原发性卵巢黏液性肿瘤，除了CK7和CA、PAX8在65%的病例中表达，但不在结直肠腺癌中表达。值得注意的是，CA不是卵巢特异性的，甚至在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫癌和间皮瘤中也可阳性。因此，尽管CK20+/CK7-是下肠道转移腺癌的典型免疫组化特征，而且这种免疫表型能够明确诊断，但通常还是需要检测谱系特异性标记物PAX8和SATB2，两者都高度特异性但缺乏敏感性。在这种情况下，ER和PR的价值有限，因为它们在肠型原发性和转移性癌中均为阴性，而CDX2是一种肠道分化的部位非特异性标记物（见下文）。
最后且唯一的是SMAD4(DPC4)在一半的胰腺癌中表达是缺失的。表2和图2总结和代表了许多组织特异的IHC标记，这些标记可能有助于不同部位肿瘤的鉴别诊断。
表2免疫组化(IHC)标记物在卵巢肿瘤鉴别诊断中的应用
ARID1AM表型为IHC染色失表达，ARID1Awt为核染色。β-catM为核阳性，β-catwt为细胞质、膜阳性或阴性。p53M对应于≥60%细胞呈弥漫强阳性表达或完全阴性；p53wt表现为少数细胞弱阳性表达或60%细胞阳性表达。*PAX8在肾脏、甲状腺、甲状旁腺和胸腺癌中也有表达。WT1也在正常间皮细胞和肾及其来源的肿瘤以及促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤中表达。β-cat，β-catenin；calr，钙结合蛋白；CCC，透明细胞癌；CK，细胞角蛋白；EMC，子宫内膜样癌；GCT/SCST，粒层细胞瘤和性索间质肿瘤；HGSC，高级别浆液性癌；LGSC，低级别浆液性癌；M，突变型；MC，粘液癌；MMR，DNA错配修复基因；mut，突变；SCC-HT，高钙血症型小细胞癌；SMT，浆黏液性肿瘤；USC，子宫浆液性癌；wt，野生型。
图2用于鉴别诊断卵巢上皮性肿瘤的最有帮助的免疫染色代表性图片。β-cat，β-catenin；CCC，透明细胞癌；EMC，子宫内膜癌；HGSC，高级别浆液性癌；MC，粘液癌；META，转移性黏液癌；SMT，浆黏液性肿瘤。
1.6高钙血症型小细胞癌对其它拟似病变
高钙血症型小细胞癌(SCC-HT)，一种罕见但侵袭性肿瘤，虽然主要类似于HGSC和成人粒层细胞瘤，但通常发生于儿童和年轻女性，并伴有高钙血症。同HGSC一样，SCC-HT的IHC也显示p53和WT1阳性。SCC-HT特征性显示calretinin阳性，类似于粒层细胞瘤，但呈局灶弱阳性表达。形态上，SCC-HT类似于肺小细胞癌，表现为核深染、无核沟，常见核分裂像。最近有研究显示SMARCA4在90%以上的SCC-HT中呈特异性突变，这种遗传学畸变导致SMARCA4(BRG1)蛋白表达缺失，作为一种有价值的辅助手段用于SCC-HT的鉴别诊断中。
1.7透明细胞癌对卵黄囊瘤
CCC和卵黄囊肿瘤具有许多相同的形态特征，如富含糖原的透明细胞伴有不典型的细胞核，偶见核仁，核分裂像少见，乳头状生长，疏松水肿结构，透明滴和HNF1β阳性。重要的是，CCC常发生自子宫内膜异位症或透明细胞腺纤维瘤的背景内，常表达AMACR、CK7、EMA、NapsinA，而AFP和glypican3表达阴性，与卵黄囊瘤相反。而且，SALL4，一种生殖细胞肿瘤的敏感性和特异性标记物，可以可靠区分卵黄囊瘤与CCC，因为它在几乎所有病例中均呈弥漫性强阳性染色，但在CCC中表达阴性或非常罕见的仅局灶表达。
2：看输卵管
2.1浆液性输卵管上皮内癌对其它拟似病变
越来越多的证据表明浆液性输卵管上皮内癌（STIC）是HGSC最可能的癌前病变。为了解决有疑问的输卵管病变，一种诊断方法包括明显的细胞学异型性Ki-67增殖指数和p53的IHC被提出。基于该诊断策略，STICs是一种结合细胞学异型性、Ki-67增殖指数＞10%和p53免疫组化的突变模式的黏膜内输卵管病变。
3：看子宫
3.1子宫内膜癌亚型
自以来，子宫内膜癌已被提出遵循二元化发病模式。子宫内膜样癌是典型的I型子宫内膜癌，而II型肿瘤包括USC、CCC、恶性混合性苗勒氏肿瘤和未分化癌。它们的区分通常是基本的，对病理生物学和治疗有重要的影响。在某些情况下，如腺性-筛状USC、乳头状子宫内膜样癌和伴透明细胞的子宫内膜样癌，它们的鉴别较困难，需要IHC协助诊断(表3)。子宫内膜样癌通常表达ER和PR，而USC和CCC表达阴性。此外，USC具有TP53基因突变和突变型p53免疫组化模式(见上文)，而子宫内膜样癌和CCC通常为TP53野生型。相反，子宫内膜样癌和CCC具有ARID1A、CTNNB1、DNA错配修复基因（MMR）突变和突变的免疫组化模式(图3)。有趣的是，p16在USC中呈弥漫性强阳性表达，而在子宫内膜样癌中仅局灶表达，CCC中表达阴性。最后，HNF1β和NapsinA弥漫阳性支持CCC。值得注意的是，Arias-Stella反应和一些子宫内膜样癌也可以表达HNF1β。
表3免疫组化(IHC)标记物在子宫内膜癌鉴别诊断中的价值
ARID1AM为IHC染色缺失，而ARID1Awt为核染色；p53M对应于≥60%细胞弥漫强阳性表达或完全阴性；p53wt为少数细胞弱阳性表达或60%细胞阳性表达。β-catM核阳性，β-catwt是胞质、膜阳性或阴性。β-cat，β-catenin；CCC，透明细胞癌；EMC，子宫内膜样癌；M，突变型；MMMT，恶性混合性苗勒氏肿瘤；MMR，DNA错配修复基因；NA，不没有获得；UC，未分化癌；USC；子宫浆液性癌；wt，野生型。
BMMR蛋白表达和突变
表3(A)伴Lynch综合征的子宫内膜样癌显示明显的肿瘤周围淋巴细胞浸润(HE染色，上图)，免疫组化MLH1和PMS2保留和MSH2、MSH6失表达。(B)Lynch综合征相关性癌中错配修复(MMR)基因突变、免疫组化(IHC)表达和微卫星不稳定(MSI)的关系。HE，HE染色；+，阳性核染色；-，阴性核染色；H，高；L，低。
未分化癌值得拥有自己的一个章节。这个疾病的特征包括CKs(AE1/AE3，8，18，8/18)、Vimentin、EMA、ER、PR、CgA、Syn、E-cadherin的IHC阴性或仅局灶阳性，CTNNB1、TP53和MMR基因突变率分别为30%、30%和50%。最近，McCluggage小组报道29%的未分化癌有CD34的IHC表达，发现相对比例的未分化癌IHC不表达SMARCA4和SMARCA2，而它们是SWI/SNF染色质重塑复合体的成员。
恶性混合性苗勒氏肿瘤（例如癌肉瘤）是一个侵袭性的双相性肿瘤，由癌和肉瘤样细胞组成。通常，形态学特征足以诊断这个疾病。在罕见的情况下，高p53/WT1和低ER/PR表达有助于恶性混合性苗勒氏肿瘤和伴梭形细胞分化的子宫内膜样癌鉴别。
3.2子宫内膜增生对子宫内膜上皮内肿瘤对子宫内膜样癌
新分类定义子宫内膜上皮内肿瘤（EIN，也被称为非典型增生）作为为子宫内膜样癌的单克隆突变前体，允许使用早期突变的IHC标记物来区分子宫内膜增生和EIN。为此，核β-catenin和MLH1或PTEN缺失已被证明有帮助。此外，一些作者报道PAX2失表达对棘手的EIN病例也有价值。
此外，区分EIN和高分化子宫内膜样癌的诊断问题虽被长期研究，但除了谨慎和严格的执行子宫内膜上皮内肿瘤特异性的组织病理学标准外，仍还没有可靠的标记物可以区分。另一方面，虽然这两种病变均显示PTEN丢失，但另外的ARID1A缺失和Ki-67增殖指数增高可以提示子宫内膜样癌。
3.3苗勒氏腺肉瘤对子宫内膜息肉
独特的叶状生长模式，腺体周围间质细胞丰富和轻-中度非典型性是苗勒氏腺肉瘤的特征。当形态学特征不足以起决定作用时，Ki-67的IHC可有帮助，因为腺肉瘤的Ki-67显示带状腺体周围增加，不同于子宫内膜息肉和非典型息肉样腺肌瘤。
3.4子宫内膜间质肉瘤
根据最近发现的分子特征，子宫内膜间质肉瘤的分类得到了改进。最近的WHO分类确定了3种可能来自于子宫内膜间质细胞的肉瘤：低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤。事实上，低级别和高级别子宫内膜间质肉瘤特征性表现为简单的核型和独特的致病机制性染色体易位，分别导致JAZF1-SUZ12和YWHAE-NUTM2A/B基因融合。然而，分子检测目前还不是标准的应用，因此，免疫表型在鉴别诊断中有帮助。通常，低级别子宫内膜间质肉瘤显示CD10、ER和PR弥漫性阳性。相反，高级别子宫内膜间质肉瘤缺乏CD10、ER和PR表达，且cyclinD1为强的核阳性和c-Kit为膜/细胞质染色。最后，未分化子宫肉瘤包括一组具有异质性的侵袭性肿瘤，具有复杂的核型和显示明显的多形性、坏死和核分裂像以及不同程度CD10、ER和PR的表达。未分化子宫肉瘤必须在排除其最常见拟似病变如平滑肌肉瘤、癌肉瘤、未分化癌、横纹肌肉瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤后才可以诊断。
3.5子宫内膜间质肿瘤对子宫平滑肌肿瘤
一些平滑肌瘤形态学与子宫内膜间质肿瘤相似，特别是富于细胞性平滑肌瘤。与低级别子宫内膜间质肉瘤相反，平滑肌肿瘤通常表达desmin和h-caldesmon，但不表达CD10（表4）。
表4免疫组化标记物(IHC)标记物在子宫间叶性肿瘤鉴别诊断中的价值
p53M对应于≥60%细胞呈弥漫强阳性表达或完全阴性；p53wt为少数细胞弱阳性表达或60%细胞阳性表达。desm，desmin；h-cald,h-caldesmon；HGESS，高级别子宫内膜间质肉瘤；LGESS，低级别子宫内膜间质肉瘤；LM，平滑肌瘤；LMS，平滑肌肉瘤；M，突变型；wt，野生型。
3.6平滑肌肉瘤与平滑肌瘤
诊断困难的平滑肌肿瘤可能需要利用IHC，因为弥漫性p53、p16表达和高Ki-67增殖指数支持平滑肌肉瘤的诊断；然而，有些恶性潜能未定的平滑肌肿瘤和平滑肌瘤罕见会显示重叠的结构。
4：看子宫颈
4.1宫颈鳞状上皮肿瘤对良性拟似病变
宫颈病理学的主要问题是区分上皮内病变与其无害的拟似病变，如反应性和化生性鳞状上皮改变，及由于烧灼假象导致的萎缩和细胞学非典型性。在这种情况下，p16IHC阳性是高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染的一种替代标记物。正常情况下，p16蛋白被Rb负反馈回路抑制，HPV感染期间Rb负反馈被阻断。特别是E7病毒癌基因通过pRb的隔断而组成性失活Rb通路，因此，HPV在周期性宫颈细胞内的整合导致块状型强而弥漫性阳性。值得注意的是，高危型HPV病变特异性p16的IHC阳性为细胞核和细胞质的强而连续性染色，至少累及上皮全层厚度的基底三分之一（即块状型染色）。这种p16块状型染色见于大多数高级别鳞状上皮内病变（HSILs）和1/3的低级别鳞状上皮内病变（LSILs）。特别是，虽然伴重度异型增生的HSIL（对应为CIN-3）几乎一致性呈p16阳性，但几乎1/3HSIL谱较下端（对应CIN-2）被报道p16为阴性。重要的是，下肛门生殖道鳞状上皮病变（LAST）的新建议包括在形态学可疑的CIN-2病变中使用p16的免疫染色，这种做法可能危及这些p16阴性HSILs的诊断，导致低诊为LSIL。下一个相关问题是p16阴性CIN-2的临床行为是否与p16阳性者相似。到目前为止，对这个问题还没有一个明确的答案，关于这个方面的研究是有限而且矛盾的。然而，最近关于不确定型异型增生性病变的研究发现，p16阳性的病变更可能像HSILs一样持续倾向于保持或进展，而p16阴性病变则同LSILs一样消退，这为LAST建议的临床“‘正确性”提供了证据。
另外，SILs显示Ki-67增殖指数增高。与p16阳性一样，Ki-67也可以可靠地协助HSIL和LSIL的鉴别诊断，全层增殖支持HSIL。显然，为了防止误判读，需要正确的上皮定位。
最近，鳞柱交界处（SCJ）细胞作为SILs的可能细胞来源而得到了越来越多的 4.2宫颈腺性肿瘤对良性拟似病变
同样，宫颈原位腺癌（AIS）必须与潜在的无害的拟似病变如反应性和修复性腺体改变、输卵管上皮化生、微腺性增生和子宫内膜异位症区分。免疫组化上，AIS表现为Ki-67增高及弥漫性p16和mCEA表达，而vimentin、ER不表达。相反，良性病变中p16呈阴性或局灶表达，Ki-67增殖指数低(＜10%)。
4.3.宫颈对子宫内膜腺癌
子宫内膜癌和宫颈腺癌的治疗方法是不同的；因此，确定癌的起源非常重要，但只根据形态学会较难辨认，特别是在刮宫标本中。形态特征虽然可能有指导作用。通常情况下，普通型宫颈腺癌的形态特征有(1)成角和分支的腺体；(2)核拥挤和假复层;(3)核深染和明显非典型性和(4)大量位于基底的凋亡小体和通常位于顶端的核分裂像。此外，宫颈腺癌通常并发AIS和鳞状上皮病变。另一方面，子宫内膜样子宫内膜癌的特点是(1)主要的管状结构;(2)细胞胞浆少，核大、空泡状，无假复层；(3)间质泡沫状组织细胞存在;(4)鳞状上皮化生。通常，EIN伴随着子宫内膜样癌。
这种情况下应用的一组IHC包括ER、PR和vimentin在子宫内膜癌强阳性表达，而p16、mCEA和HPV原位杂交弥漫阳性见于普通型宫颈腺癌。
值得注意的是，宫颈癌内p53阳性强烈不支持常见的宫颈癌，即鳞状细胞癌或普通型宫颈腺癌，在所有病例中，应考虑和排除继发性浆液性癌的诊断。然而，p53阳性见于一部分胃型宫颈腺癌或宫颈浆液性癌，尽管后者非常罕见的。此外，HNF1β阳性并不仅局限于CCC，它在胃型和中肾管癌中也有报道。对子宫内膜腺癌和特殊类型宫颈腺癌有用的IHC标记物在表5中列出。
表5免疫组化标记物在子宫内膜癌对宫颈内膜腺癌鉴别诊断中的应用
p53M对应于≥60%的细胞中弥漫强阳性表达或完全阴性；p53wt在少数细胞中弱阳性表达或60%细胞阳性表达。AIS，普通型宫颈原位腺癌；CCC，透明细胞癌；EAC，宫颈腺癌；EMC，子宫内膜样癌；HPV+，原位杂交人乳头瘤病毒感染；M，突变型；MMMT，恶性混合性苗勒氏肿瘤；MMR，DNA错配修复基因；UC，未分化癌；USC，子宫浆液性癌；WT，野生型。
5：免疫组化在妇科癌症综合征诊断中的作用
卵巢癌和子宫内膜癌可能是遗传综合征的表现。
已知的易于发生于妇科生殖道癌的两种主要的遗传性癌症综合征分别命名为Lynch和遗传性乳腺和卵巢癌综合征。
Lynch综合征是由于MMR系统包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因及EPCAM基因的胚系突变，导致了高度的微卫星不稳定（MSI），并增加了子宫内膜样癌、透明细胞癌和未分化癌发生的风险。受损的DNA错配修复导致基因组(微卫星)中高突变短重复序列的改变，并能够常规通过IHC分析上述MMR蛋白。Lynch综合征是一种认识不足的疾病实体，可见于5%的子宫内膜癌和1%卵巢癌中，但高MSI由于体细胞突变和MLH1启动子甲基化而可见于30%以上的子宫内膜癌和约3%的卵巢癌。病理医生在确定具有高MSI的癌中起着重要作用。事实上，有一些组织上线索提示Lynch综合征：明显的肿瘤周围淋巴细胞，肿瘤细胞巢或腺体边界内淋巴细胞增多(42个/10HPF)，肿瘤异质性，定义为并列的不同肿瘤群且每种占肿瘤体积的10%以上，伴有未分化成分。为了确认Lynch综合征，病理医生应首先应用IHC检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2(图3)，这非常可靠，然后用PCR分析MSI。为了确定MMR基因胚系突变在EMCs中存在，PCR检测MSI的灵敏度范围从77%-%，IHC检测MMR的灵敏度范围从86%-%，而特异性则分别为38%～81%和48%～81%。McConechy等研究显示这2种方法在EMCs中有93%的一致性，并认为这两种方法在检测MMR缺陷时是“相当的”。重要的是，MMR的IHC成本低，周转时间快，确定哪个基因突变，并能在常规组织中进行检测。另一方面，MSI检测可确定那些不影响IHC染色或IHC检测不到的基因中的MMR缺陷，如MSH3和PMS1。此外，MSI检测是明确的，易于判读，高度重复性，需要较少的材料（一张vs四张）。然而，最近的一篇文献发现，与大肠癌相比，EMCs中的MSI检测比IHC的假阴性率略高，这是由于可被MSI检测错过的一个核苷酸移位的高发生率所导致。
遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征是由于乳腺癌1（BRCA1）和BRCA2基因的胚系突变引起的。这些胚系突变可引起约5%-10%的卵巢癌和少数子宫内膜癌。具体来说，BRCA1和BRCA2突变的女性分在一生中发生卵巢癌的风险分别为40%和20%，发生子宫内膜癌的风险为2%-3%。另一方面，已知约12%的卵巢HGSCs由于一些体细胞事件如BRCA1/BRCA2基因突变或BRCA1启动子甲基化而导致BRCA通路破坏。组织学上，BRCA基因突变的癌是典型的高级别组织学，在卵巢内几乎为HGSC，而在子宫内膜则为浆液性或透明细胞癌。BRCA突变的HGSCs表现为SET生长模式(实性、假子宫内膜样和移行细胞样）。具体而言，BRCA1突变的病例也表现出肿瘤上皮内淋巴细胞增多，明显的核分裂指数和坏死。此外，有BRCA基因胚系突变的转移性HGSC的微乳头浸润模式更常见于BRCA1突变的病例，且与预后不良相关。
目前，大量努力致力于开发能够确定受损的BRCA通路的患者BRCA1和BRCA2抗体，虽有一些满意的结果，但他们还不能转化为日常实践中。因此，BRCA检测主要是基于分子生物学技术，如实时PCR和测序，并致力于有家族史的女性。现已明确BRCA通路改变可引起对铂类为基础治疗的反应提高，并使患者适合PARP(即聚(ADP)-核糖聚合酶)抑制剂。
鉴于导致这些综合征和相关体细胞分子改变的突变对治疗具有特定的敏感性或耐药，所以它们会很快推动治疗选择似乎是合情合理的；然而，我们所知道仍然缺乏。
6：意外的免疫染色
任何免疫组化标记在其他地方证明之前都是特异的，结果，一些器官相关性免疫组化标记物，不适合Müllerian，也被在妇科肿瘤中描述(图4)。
图4妇科肿瘤中意外的免疫组化染色病例：CDX2在子宫内膜癌中呈弱阳性，主要在桑椹样化生；D2-40在提供的卵巢透明细胞癌中呈强烈和顶端阳性；相当比例的宫颈鳞状细胞癌GATA3呈明确的阳性表达，但通常呈灶性且较弱；TTF1在子宫内膜样癌中可能明显阳性,如最后一组图所示(左侧，放大×；右侧，放大×)。
CDX2是一种同源盒转录因子，表达于肠道上皮细胞，并作为肠道癌主要是结肠，但也可为食管、胃和胆胰腺癌的一种标记物用于病理诊断中。有趣的是,在肺和膀胱癌中也有CDX2的表达，并被认为是肠道分化的一种标志物。同样在妇科肿瘤中，CDX2在36%-94%的卵巢黏液腺癌（以前称为肠型）,以及39%的宫颈腺癌特别是肠型腺癌中表达阳性。
此外，子宫内膜癌中CDX2阳性率从6%到44%。有趣的是，两项研究报道子宫内膜样癌中CDX2表达与桑椹样分化有关。同样，据报道0%到30%的卵巢子宫内膜样癌呈CDX2阳性。
D2-40（又名podoplanin）是一种间皮和淋巴管内皮细胞标记物。除了妇科腺瘤样瘤、腹膜间皮瘤和血管瘤外，不同比例的卵巢癌显示podoplanin免疫阳性，其阳性比例取决于组织学类型。具体来说，10%-65%浆液性癌，0%-33%子宫内膜样癌，0%-16%黏液癌和0%-55%CCCs被报道podoplanin阳性，而且基于一项研究，后者呈强阳性。最后，podoplanin可有助于无性细胞瘤与其他生殖细胞肿瘤的鉴别，因为它在无性细胞瘤细胞中总是呈阳性但在其他卵巢生殖细胞肿瘤中为阴性。
GATA3在乳腺、泌尿上皮和T细胞的胚胎发育和分化中具有关键作用，因此，其IHC表达常被用于不明来源的肿瘤中乳腺和尿路上皮来源的一种替代标记物。在妇科病理中，GATA3分别在18%、23%和10%的宫颈内膜、子宫内膜和卵巢腺癌中呈局灶弱阳性。在特殊的妇科肿瘤中，大多数Brenner肿瘤GATA3呈弥漫阳性，类似于尿路上皮癌，但移行细胞癌只有50%阳性。同样，26%-60%的鳞状细胞癌中显著表达GATA3，但仅局灶阳性。值得注意的是，所有妊娠滋养细胞肿瘤和几乎全部的中肾癌（95%）一致性表达GATA3。
甲状腺转录因子-1（TTF1）是一种在肺和甲状腺实质中表达的谱系特异性标志物，主要用于肺癌和甲状腺癌的特异性免疫标记物。最近，TTF1被发现在少数卵巢（3%-39%）、子宫内膜（2%-23%）和宫颈腺癌（4%）中表达。
结论
这篇简短的综述旨在对目前用于妇科疾病诊断的必要的IHC标记及其分子原理提供最新的概述。近十年来，人们对妇科恶性肿瘤的分子发病机制认识有取得了不可预知的进展。建议这些知识成为一种分子导向治疗方法的基础，以提高妇科癌症患者的预后和减少副作用。
原文出处：KuhnE,AyhanA.Diagnosticimmunohistochemistryingynaecologicalneoplasia:abriefsurveyofthemost白癜风治疗的较有效医院北京市治疗白癜风的医院
