鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)由于驱动基因突变发生率低,在治疗选择上并不像腺癌那样具有多选择性。因此随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域的应用,晚期肺鳞癌的治疗选择发生了较大的变化。同时,随着治疗探索的继续,免疫治疗药物在肺鳞癌患者中的治疗线逐步前移,发挥着越来越多的价值。本期,我们分享一则替雷利珠单抗联合化疗用于局晚期伴纵隔淋巴结转移肺鳞癌患者新辅助的临床病例,患者在接受新辅助治疗4周期后影像学评估为SD,但在根治术后治疗效果实现pCR。现对该病例内容进行分享并解析,供广大临床医生参考。
病例提供者:西安医院刘亚医生
刘亚医生
西安医院呼吸与危重症医学科
主治医师医学博士
基本情况一般资料:男,71岁。
主诉:胸闷、气短6月,胸痛15天。
现病史:6月前出现胸闷、气短,无咳嗽、咳痰,无咯血,无发热。15天前胸闷、气短加重,并出现胸痛,外院胸部CT:右肺中叶近肺门处团块状高密度影,纵隔多发肿大淋巴结。
既往史:体健。
个人史:吸烟史50年,20支/日,无饮酒史。
家族史:否认家族遗传病史。
入院查体:
全身浅表淋巴结未及明显肿大。
心率75次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。
双肺叩诊清音,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。
支气管镜检查:右肺中叶外侧段支气管见新生物。
左肺上叶支气管盲检病理:右肺中叶外侧段非小细胞癌浸润。
支气管镜病理:免疫组化染色CK7(-)、P40(+)、P63(+)、CK5/6(+)、NapsinA(-)、TTF1(-)、CgA(-)、syn(±)、ALK(ventana)(-)、PD-L1(+90%)。结合免疫标记,符合支气管粘膜低分化鳞状细胞癌。
入院后胸部增强CT:右肺中叶外侧段支气管中断并不规则强化结节影,强化纵隔淋巴结影。
入院后相关检查:
肿瘤标志物:NSE17.13ng/ml。
头颅增强MRI:多发腔梗,轻度脑萎缩。
颈部增强CT:未见明显异常。
腹部及盆腔增强CT:肝内异常强化灶,动脉期明显强化,静脉期持续强化,考虑血管瘤。肝内多发囊肿,脾内小囊肿,双肾多发小囊肿,胆、胰及双肾上腺增强扫描未见明显异常强化影。
全身骨显像:未见明确骨转移。
入院诊断:
右肺低分化鳞癌IIIB期(T1CN3M0);
纵隔淋巴结转移。
治疗经过第一阶段:新辅助治疗——免疫联合化疗
白蛋白紫杉醇(mgd1)+奈达铂(mgd1)+替雷利珠单抗(mg)4周期,给药时间分别为年7月23日、年8月13日、年9月3日、年9月23日。
1)1周期治疗后胸部CT:
疗效评价:SD。
2)2周期治疗后胸部CT:
疗效评价:SD。
3)3周期治疗后胸部CT:
疗效评价:SD。
第二阶段:手术治疗
-10-20行全麻下纵膈镜淋巴结活检+电视胸腔镜下胸膜粘连烙断+右肺中叶癌根治术。
术后病理结果:①“右中叶”肺切除标本内未见癌残留,呈间质纤维组织增生伴淋巴细胞浸润,符合治疗后改变;②“肺门”淋巴结(3个)及另送“11组”(4个)淋巴结未见癌转移;③支气管切缘及另送“支气管切缘”未见癌组织;④“4R组”淋巴结(3个)、“4L组”淋巴结(1个)、“7组”淋巴结(3个)、“2R组”淋巴结(3个)反应性增生。术后病理达pCR。
病例总结1.本例患者为右肺低分化鳞癌IIIB期(T1CN3M0)纵隔淋巴结转移患者,应用白蛋白紫杉醇+奈达铂化疗联合替雷利珠单抗治疗4周期后,疗效评价SD,治疗过程中未监测到免疫治疗相关不良反应。提示,新辅助治疗效果良好。
2.新辅助化疗联合免疫治疗4周期后,对患者行外科手术治疗,术后病理提示“右中叶”肺切除标本及周围淋巴结未见癌组织。
专家点评党晓敏教授
西安交大一附院呼吸内科副主任医师
硕士生导师医学博士
中华医学会陕西省呼吸学会结核分会委员
中国医师协会肺癌学组委员
陕西省保健协会常委
该病例中患者在接受白蛋白紫杉醇+奈达铂+替雷利珠单抗治疗4周期后,分别在1、2、3周期进行了影像学评估,结果均为SD。这一结果提示,患者在接受该新辅助治疗方案后,影像学表现中肿瘤并没有缩小。然而,患者在接受根治性手术后,术后病理多个标本检测均未见癌细胞残留,病理评估为pCR。这一看似“矛盾”的术前术后疗效评估结果,引发我们思考。
在肺癌诊断方面,病理学诊断结果一般被作为金标准。该患者术后诊断pCR,提示术前免疫联合化疗的新辅助方案治疗取得良好的治疗效果。但患者在术前影像学评估却仅为SD,这不禁令我们对免疫治疗后影像学评估结果的可靠性产生一定怀疑。
年美国胸部肿瘤发表的一篇关于《病理缓解评估与影像评估差异性》文章表明:CT与病理评估不符合率高达41%;病理学在评估患者生存方面比影像学更有预示作用。这提示,影像RECIST评价与组织病理学反应有所差异。在免疫治疗时代,这一现象同样浮现。数据显示,接受新辅助免疫治疗的ⅡB期鳞癌患者,手术前CT显示肿块退缩35%,但术后病理显示原发灶%病理消退;在接受新辅助免疫治疗的ⅢA期腺癌患者,手术前CT显示肿块增大,但术后病理显示原发灶90%病理消退。这表明,免疫新辅助治疗后的影像学评估存在一定局限性,CT可能无法区分纤维化/坏死与活的肿瘤细胞。
OAK等临床研究也提示,临床常见免疫治疗后影像学评估与病理评估结果不一致的现象,对影像RECIST评价进展后的患者继续给予免疫治疗依然可能使患者获益。
目前,替雷利珠单抗已在肺鳞癌治疗领域积累了一定的临床证据,包括验证替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白-紫杉醇+卡铂方案用于一线治疗中国晚期肺鳞癌患者疗效与安全性的RATIONAL研究[1]。本病例中患者为右肺低分化鳞癌ⅢB期,同时伴有纵隔淋巴结转移。在该患者的治疗中,给予其替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗后,尽管影像学评估SD,但考虑影像学评估结果可能无法识别肿瘤组织和细胞随治疗的变化,故选择根治性手术。术后病理结果证实,患者从术前的免疫联合化疗中收到了显著的治疗效果,在术后成功实现了pCR。
专家点评王哲教授
西安交大一附院胸外科副主任医师
作为胸外科医生,在有限的手术经验中我们观察到,术前给予局晚期肺鳞癌患者化疗联合免疫治疗,病变周围水肿相对明显,血管、淋巴结的界限欠清晰,特别是肿瘤退缩明显的病例。总体而言,和传统的新辅助化疗相比,手术难度没有太大差异。
目前,在内科晚期肿瘤患者中,免疫治疗已经奠定了其坚实的基础,并且正在加速进入外科领域。胸外科目前也正在食管癌、肺癌等可手术切除的患者中,初步尝试使用免疫检查点抑制剂,很多患者从中获益。
作为胸外科医生,该如何看待免疫治疗在围手术期中的角色?个人认为,要以开放的态度,接受这一新的治疗模式;第二,在局部晚期不可切除的患者中,患者在经过化疗联合免疫治疗后,要认真评估手术可行性。影像学评估只是一方面,应尽可能运用超声内镜、纵隔镜等手段综合评估,并采用病理学手段评估新辅助治疗后效果,以为患者争取手术机会,取得更好的远期预后。术后,建议通过病理评估免疫诱导治疗后的肿瘤标本,指导后期免疫治疗方案的制定。
本次分享的这则局晚期肺鳞癌患者,在接受4周期新辅助化疗联合替雷利珠单抗后,影像学评估结果一直是SD,即肿瘤缩小并不明显。此时,正确评估新辅助治疗的效果以及患者病情,对选择下一步治疗方案具有重要意义。因此,当临床在遇到这种情况时,建议纵膈镜活检双侧纵膈淋巴结,若双侧阳性,则给予根治性放化疗;若单侧淋巴结阳性,则可以手术,但远期效果有限;若淋巴结均阴性,则给予同期手术治疗。
替雷利珠单抗是国内制药企业自主研发的PD-1单抗,已成为在肺鳞癌治疗领域一颗冉冉升起的新星。无论从作用机制[2,3],还是相关临床证据方面,均具有自己的特点和优势。其在肺鳞癌新辅助治疗效果中的作用也从该病例患者中得到了一定的体现。期待探索替雷利珠单抗在肺鳞癌围术期治疗价值的RATIONALE研究早日公布,以惠及更多患者。
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