摘要
目的：食管原发性恶性黑色素瘤（PMME）是一种罕见的恶性肿瘤，预后较差，目前食管原发性恶性黑色素瘤患者的长期生存率和预后因素的大样本研究数据集很少。我们试图研究PMME患者的术后生存率和预后因素。
方法：我们回顾性分析了年1月至年1月间在中国10个中心接受过手术的PMME患者的长期随访结果。我们进行了单因素和多因素分析，以研究与生存相关的临床病理因素。
结果：整个组（N=70名患者）的总体生存中位数为13.5个月。女性（危险比[HR]，0.；95%可信区间[CI]，0.-0.；P=0.），切除超过12个淋巴结（HR，0.；95%可信区间，0.-0.；P0.），无淋巴结转移（HR，0.；95%可信区间，0.-0.；P0.），术后辅助治疗（HR，0.；95%可信区间，0.-0.；P=0.）是预后良好的因素。术前病理诊断率低47.1%。病人淋巴结转移率高，包括早期肿瘤。淋巴结转移率pT1为54.2%（13/24），pT2为44.4%（12/27），pT3为57.1%（8/14），pT4为%（5/5）。局部淋巴结复发（N=43[61.4%]）是术后复发或转移的主要方式。
结论：女性、pN0、淋巴结清扫数目增加和术后辅助治疗与PMME患者的良好预后相关。PMME术前病理诊断率低，患者有淋巴结转移（即使是早期肿瘤），局部淋巴结复发多见。
医院戴亮教授为本文第一作者，陈克能教授为通讯作者
缩写与首字母缩略词：CI=置信区间、CT=计算机断层扫描、DFS=无病生存、HR=危险比、OS=总生存率、PMME=食管原发性恶性黑色素瘤、pT=肿瘤病理分期、TNM=肿瘤淋巴结转移
引文
黑色素瘤是起源于色素细胞的恶性肿瘤，色素细胞常见于皮肤，粘膜和葡萄膜。黑色素瘤最常见的类型是皮肤黑色素瘤;最罕见的是黏膜黑色素瘤（占总病例的1.4％）。食管原发性恶性黑色素瘤（PMME）是起源于食管黑素细胞的原发性恶性肿瘤，占粘膜黑色素瘤的3.8%，仅占食管恶性肿瘤的0.1%～0.2%。由于这种肿瘤类型的罕见性，很少有大型研究调查其术后长期生存率和预后因素。PMME的诊断和治疗在很大程度上遵循食管癌的治疗原则；然而，PMME的许多具体问题需要阐明。Makuuchi及其同事3（N=）、Wang及其同事4（N=76）以及Weiner及其同事5（N=56）报告的关于PMME的大型研究涉及多种治疗方法，包括对全身转移患者和未经手术治疗的患者。在这项横跨中国10个中心的研究中，我们分析了接受外科治疗的局部晚期PMME患者。我们回顾性分析了这些患者的治疗方法，并调查了其预后因素和术后生存率。
方法
这项研究得到了医院评审委员会（KT69）的批准，涵盖了中国10家治疗医院。我们回顾性收集了年1月1日至年12月31日接受手术治疗的食管和食管胃交界部恶性肿瘤患者的资料。病理诊断为PMME并接受根治性手术的患者纳入分析。排除食管以外部位的黑色素瘤患者。
术后对所有患者进行定期监测。患者在术后2年内每3个月接受一次随访，在2年和5年之间每6个月接受一次随访，此后每年接受一次随访。随访检查包括胸部和腹部CT增强扫描，腹部超声，颈部和锁骨上淋巴结超声检查，食管钡剂X线检查以及实验室血液学检查。必要时进行胃镜和PET–CT检查。
病理学家根据世界卫生组织《消化道肿瘤分类》第四版确认了病理诊断6，根据美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟肿瘤淋巴结转移（TNM）食管癌分期系统的第八版进行分期。7PMME患者的术前检查与食管癌的术前评估一致。所有患者的病理诊断均采用术前胃镜检查；93%的患者接受胸部和/或腹部CT检查，60%接受钡剂吞咽上消化道影像学检查，30%接受正电子发射断层扫描CT检查，21%接受内镜超声检查。术后并发症的定义和确定按照胸外科医师协会胸外科数据库的术语进行；术后并发症的严重程度根据年改良的Clavien-Dindo并发症分级系统进行。8
所有统计分析均使用SPSS24.0版（IBMCorp，Armonk，NY）进行。基本信息分析采用描述性分析或频率分析。创建Kaplan-Meier图进行生存分析。组间差异分析采用对数秩检验。使用Cox比例风险模型进行的多变量分析不仅包含单因素分析中P0.1的因素，而且还将重要的临床因素也包括在内。
结果
总共确定了70例PMME患者。所有患者均接受手术治疗。41例（58.6％）接受了Sweet手术，17例（24.3％）进行了McKeown手术，9例（12.9％）进行了IvorLewis手术，3例（4.3％）进行了经腹食管切除术。没有手术死亡病例。根据Clavien-Dindo分级系统，1例（1.4%）有II级并发症（乳糜胸），12例（17.1%）有III级并发症（吻合口瘘5例，肺部或腹部感染7例），1例（1.4%）有IV级并发症（心力衰竭）。整个组的随访率为90%，中位随访时间为22.3个月（范围3.1-个月）；7例失访，其中一例纳入生存分析作为审查。最后一次随访死亡51例（72.9%），所有死亡病例均为癌症特异性死亡，包括复发者死亡。中位总生存期（OS）为13.5个月；1年和3年OS分别为53.1%和19.0%。中位无病生存期（DFS）为5.9个月；1年和3年DFS分别为24.6%和9.1%。（图1）
56例（80%）术后复发或转移，其中43例局部淋巴结复发，5例吻合口复发，24例远处转移。复发或转移的高峰发生在术后6个月（n=32；图2）。
在单变量分析中，以下因素是预后因素（表1，图3和4）：性别（中位OS和DFS，女性与男性：19.2vs12.0个月和12.9vs5.5个月；P=0.和P=0.），肿瘤长度（中位OS和DFS，肿瘤长度30vs30mm:15.4vs12.1个月和12.9vs5.2个月；P=0.和P=0.），病理性TNM分期（中位OS和DFS，I期，II期，III期和IV期：NRvs14.0vs11.8vs6.0个月和33.3vs5.9vs5.5vs3.3个月；P=0.和P=0.）和辅助治疗（中位OS和DFS，辅助治疗与无辅助治疗：14.2vs11.0个月和6.4vs4.9个月；P=0.和P=0.）。
解剖大于等于12个淋巴结的患者比解剖小于12个淋巴结的患者具有更好的中位生存期（17.0vs9.0个月；P=0.）和DFS（6.4vs5.2个月；P=0.）；但是，差异无显著统计学意义。然而，在淋巴结阳性患者的亚组分析中，大于等于12个淋巴结清扫患者的中位生存期明显优于小于12个淋巴结清扫患者（14.1vs6.6个月；P0.）。
在多变量Cox回归分析中，以下因素是预后因素（表2）：女性（风险比[HR]，0.；95%置信区间[CI]，0.-0.；P=0.），切除大于12个淋巴结（HR0.；95%CI0.-0.；P0.），无淋巴结转移（HR0.；95%CI0.-0.；P0.）和术后辅助治疗（HR，0.；95%CI，0.-0.；P=0.）。术前胃镜活检证实PMME仅33例（47.1%），其他恶性肿瘤37例（52.9%），包括鳞状细胞癌（n=18），腺癌（n=11），小细胞癌（n=4），肉瘤（n=1）和未分类的恶性肿瘤（n=4）。两名患者（2.9%）经显微镜检查无色素颗粒。平均肿瘤长度为52mm（范围5-mm），12例（17.1%）有多灶性病变。
食管癌病理TNM分期结果如下：I期11例（15.7%），II期32例（45.7%），III期19例（27.1%），IV期8例（11.4%）。所有8例IV期患者均为N3，但无远处转移。在5例病理性肿瘤分期（pT）4例患者中，4例（主动脉胸膜或外膜浸润）的病变可在技术上完全切除，均为R0切除；另一例为胃食管交界处肿瘤，胃浆膜完全浸润（表格1）。总共解剖了个淋巴结；每位患者解剖的淋巴结中位数为12个。pN（-）32例（45.7%），pN（+）38例（54.3%）。pT1的淋巴结转移率为54.2%，pT2为44.4%，pT3为57.1%，pT4为%。
4例（5.7%）接受术前新辅助治疗，其中1例接受免疫治疗加放疗，3例接受紫杉醇加铂化疗。39例（55.7%）接受术后辅助治疗，其中25例接受化疗（替莫唑胺方案16例，达卡巴嗪7例，紫杉醇加铂2例），达卡巴嗪加放疗2例，高剂量干扰素11例，1例接受高剂量干扰素加放在56例复发或转移的患者中，有33例接受了挽救性治疗，包括7例接受了免疫治疗，9例接受了化学疗法和17例接受了化学疗法加靶向治疗。
讨论
PMME是一种罕见的疾病；因此，几乎不可能进行前瞻性研究，甚至很难对PMME患者进行大样本回顾性研究。PMME患者的一般预后较差，中位生存期为9到34个月。现有关于PMME的研究的主要局限性在于，这些研究包括了接受过各种治疗的患者。因此，很难从这些经验中评估手术的效果。3,5,9-14我们回顾性分析了在中国10个中心接受手术的局部晚期PMME患者的预后。中位OS为13.5个月，3年OS为19.0%，3年DFS为9.1%。性别，淋巴结转移，淋巴结清扫范围和术后治疗是预后的独立因素。与常见的食管恶性肿瘤（如鳞状细胞癌和腺癌）相比，PMME的预后较差11；因此，外科医生和肿瘤学家之间加强合作有助于改善PMME患者的多学科治疗和预后。
肿瘤负荷仍然是PMME的重要预后因素；然而，淋巴结转移对预后的影响更大。肿瘤长度小于等于30mm与大于30mm患者的中位OS分别为15.4和12.1个月；I，II，III和IV期患者的中位OS分别为NR，14.0,11.8和6.0个月。与食管癌相比，PMME发展更快，预后更差，并且与淋巴结转移的高发生率相关，即使在早期肿瘤患者中也是如此。根据已发表的资料，40%?80%的PMME患者初诊时淋巴结阳性。15
我们发现PMME与淋巴结转移率高有关，即使原发肿瘤局限于粘膜和粘膜下层；pT1肿瘤患者的淋巴结转移率高达54.2%。日本食管学会研究分析了来自个癌症中心的例PMME患者，发现淋巴结转移对预后影响最大；3N0患者3年OS为50.7%，而N+患者为18.1%。Weiner等5从国家癌症数据库调查了56例PMME患者。对于T1-T4Nx-0M0期患者，中位生存期为19.2个月；对于淋巴结阳性的患者，中位生存期仅为9.9个月。不幸的是，PMME的分期仍然是从食管癌中“借鉴”，最近的美国癌症联合委员会黏膜黑素瘤分期系统仅重新定义了头颈部黏膜黑素瘤。即便如此，先前使用的T，N和M（即I，II，III和IV期）的不同组合被放弃，在一定程度上反映了粘膜黑素瘤分期的困境。因此，为了更好地反映PMME的预后，有必要探索和确定独立于食道癌的PMME分期系统。
由于淋巴结在癌症预后中的重要性，我们分析了解剖的淋巴结数目与结局之间的关系。结果显示，切除了大于等于12个淋巴结的患者的中位生存期比切除了12个淋巴结的患者（17.0vs9.0个月）更长；但是，差异无统计学意义。多因素分析表明，淋巴结转移和大于等于12淋巴结清扫是OS和DFS的独立因素。特别是对于淋巴结阳性患者亚组，标准淋巴结清扫术患者的中位生存期明显优于未进行标准淋巴结清扫术的患者（14.6vs6.6个月），因此，应强调淋巴结清扫术在PMME的外科治疗中的应用。
早期转移的发现（T1病患者的淋巴结转移率高达54.2％），治疗效果差，早期复发（全组80%复发或转移，大多数患者术后6个月内复发）和较差的生存率表明PMME是一种全身性疾病，需要更多地
