女性十月怀胎，本是等待幸福来敲门的过程，但却遭遇了甲状腺功能异常，对于准妈妈来说，可谓是幸福之旅路上的惊险之旅，因为妊娠期遭遇到甲状腺功能异常时，对于母体的健康和胎儿的生长发育都会产生不良影响，那么作为临床医生，我们该如何正确处理这些问题呢？首先来看妊娠期甲状腺疾病的临床表现。
妊娠期间甲亢的临床表现妊娠期间可能发生的甲状腺功能异常根据甲状腺功能检查指标可分为两大类，即甲状腺功能亢进（甲亢）和甲状腺功能减退（甲减），其中，妊娠期一过性甲亢综合征及妊娠合并甲亢的临床表现特点分别如下：
妊娠期一过性甲亢综合征属于生理变化，多在妊娠早期发生，症状一般不太严重，对孕妇、胎儿无太大影响，大多都能自行缓解，治疗上以支持对症处理为主，不需要应用抗甲状腺药物。
但妊娠期甲亢若不处理，会对孕妇、胎儿造成严重不良影响，比如流产、早产、妊高症、心衰、胎儿生长受限和发育异常、新生儿甲状腺功能亢进症等等，需要积极治疗。
目前，抗甲状腺药物主要有两种：甲巯咪唑（MMI）、丙硫氧嘧啶（PTU）。抗甲状腺药物很多药物都可能影响胎儿，甲巯咪唑可能会导致胎儿皮肤发育不全及“甲巯咪唑致胚胎病”（包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形）等先天性畸形，而丙基硫氧嘧啶则可能导致严重肝损伤，重者可能引起肝衰竭甚至致患者死亡，相比MMI，PTU的半衰期短、胎盘通过率低，对胎儿影响小，是治疗妊娠期甲亢的首选药物。甲亢的用药共识如下：
建议：每4周检查一次肝功能，视病情每2～6周复查FT4、促甲状腺激素（TSH）。值得注意的是由于用药后FT4改善快、TSH改善慢，因此不能将TSH水平作为孕期调整用药的观察指标，但如果TSH已恢复正常，则提示药物应该减量或停药。
另外，复查TRAb，如果由阳性转阴性，意味着可以中止药物治疗；如果一直保持高水平，从妊娠中期开始就必须密切观察胎儿情况，比如通过超声检查，监测胎心率、羊水量和胎儿甲状腺肿，并且要在出生后进行新生儿甲亢筛查。
妊娠期间甲减的临床表现妊娠合并甲状腺功能减退包括临床甲减和亚临床甲减（SCH）。由于孕期对甲状腺激素的需要会更多，此时“甲减”的诊断标准会有明显不同，其诊断标准是：
血清TSH妊娠期特异性参考范围上限（97.5th），血清FT4妊娠期参考值下限（2.5th）为妊娠期甲减；
血清TSH妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th-97.5th）为妊娠期亚临床甲减；
如果不能得到TSH和FT4的妊娠特异参考范围，那么妊娠早期TSH上限的切入点值可以通过非妊娠人群TSH参考范围上限下降20%得到数值或直接把4.0mIU/L做为妊娠早期TSH上限切点值。
妊娠合并临床甲减临床甲减具有水肿、怕冷、体重增加、嗜睡、反应迟钝等临床表现，实验室检查血清TSH增高，FT4和TT4减低。注意排除孤立的低甲状腺素（T4）血症，即妊娠期间TSH正常，仅T4或FT4降低。
对于TSH一致的观点是推荐将不同妊娠期的TSH参考值上限界定为：早期2.5mU/L，中期3.0mU/L，晚期3.5mU/L，超过可以诊断为甲减。
妊娠合并临床甲减的患者可导致很多不良妊娠事件的发生，包括流产、早产、先兆子痫、妊娠高血压、产后出血、新生儿低体重、死胎和胎儿智力心理发育损伤等等，故需要早诊断、早治疗，及时足量补充外源性甲状腺素，以纠正母体甲状腺激素水平的不足，积极进行宫内治疗，以保证早、中期母体对胎儿甲状腺激素的供应。
妊娠合并临床甲减的用药共识如下：
1.妊娠期临床甲减的治疗目标是：孕早期0.1-2.5mlU/L；孕中期0.2-3.0mlU/L；孕晚期0.3-3.0mlU/L。产后L-T4剂量应调整至妊娠前水平。
2.妊娠期临床甲减首选L-T4治疗，完全替代剂量可达到20.-2.4μg/kg/d，L-T4起始剂量50~μg/d，根据患者的耐受程度和上述TSH目标及时增加剂量，尽快让甲状腺激素水平恢复到正常范围之内；
3.一旦确定为临床甲减，备孕妇女应立即开始治疗，通过治疗将血清TSH控制到2.5mIU/L水平以后再怀孕，尽早达到治疗目标，理想的目标是让TSH处于1.2~1.5mIU/L之间；
4.确诊正在治疗的临床甲减患者一旦怀孕，要把药物剂量在原来基础上增加25%-30%，最简单的办法就是每周额外多服两天的剂量（增幅29%），之后还要根据目标值进行调整。
妊娠合并亚临床甲减SCH没有明显的临床症状，实验室检查血清TSH增高，FT4和TT4正常。事实上SCH在国内没有统一诊断指标，TSH的参考标准可以参照临床甲减的标准。指南建议，为避免不良妊娠结局的出现，对于SCH伴TPOAb阳性的孕妇应接受L-T4治疗。
SCH的治疗方法、治疗目标与妊娠合并临床甲减相同，可根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗。当TSH2.5mIU/L、TSH8mIU/L和TSH10mIU/L时，L-T4的推荐剂量分别为50μg/d、75μg/d和μg/d。
但对于SCH伴TPOAb阴性的孕妇由于循证医学的证据不足，通过甲状腺素治疗受益不明显，既不予反对，也不予推荐L-T4治疗。对于这些人群，TSH的值应该4-6周检测一次，如果TSH开始上升，还是应该开始补充治疗。
建议：妊娠合并临床甲减和亚临床甲减的监测频度相同，可以根据检测结果确定监测频度，一般为2-4周复查一次。
患者怀孕后，在妊娠20周之前应当每4周监测一次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整L-T4剂量，直到TSH恢复正常。孕后期可适当减少监测次数，可在妊娠26-32周应当再检测一次血清甲状腺功能指标。分娩后4-6周也要监测一次。
孕妇为何容易出现甲状腺异常？妊娠过程中，孕妇的甲状腺会发生一系列生理适应性变化，其中就包括甲状腺功能的改变及体积的改变。
怀孕时绒毛膜促性腺激素（HCG）的分泌会有明显的增加，而HCG与TSH结构类似，因此HCG可以模拟TSH发挥作用，导致甲状腺激素水平增加。甲状腺激素可以反过来调节TSH，因此甲状腺激素水平增加后导致了TSH下降。
所以孕妇做甲状腺功能检查后往往会发现TSH接近正常值下限，甚至低于正常范围，而甲状腺激素在正常范围内，或轻度增高。这种情况在妊娠前三个月最为明显，因为此时HCG分泌明显增高。
一方面，妊娠期胎盘可分泌大量雌激素，高雌激素状态下蛋白合成能力增强，甲状腺激素结合球蛋白的合成也明显增加，血液中结合于这种球蛋白的甲状腺激素继而增多，且妊娠期碘需求量增加，但由于母体血容量增加及肾脏对碘的清除率增加，及一部分碘和碘化甲腺原氨酸从母体转运至胎儿体内，导致母体血清无机碘浓度下降而出现碘饥饿，缺碘造成妊娠期甲状腺代偿性体积增大，血运增加，从而T4和三碘甲状腺原氨酸（T3）合成增加。
所以监测甲状腺激素时可以发现血清FT4和TT4升高，TSH接近或低于正常值下限这种现象也就是上文所说的妊娠甲亢综合征，也称为一过性甲亢。一般来说妊娠期母体血清TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐渐回升；妊娠期FT4高峰出现在8～12周，较基值增加10%～15%，然后下降，20周回到非妊娠水平。
妊娠甲状腺疾病诊治指南7大更新点详解《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南（修订版）》解读
更新点1：
妊娠早期TSH上限摒弃2.5mIU/L
在新指南中，妊娠早期TSH（促甲状腺激素）上限的切点值有变化，如表1：
表1：妊娠早期TSH上限切点值建议（VS指南）
*版ATA（美国甲状腺学会）指南推荐如果没有条件设立妊娠特异的参考标准，可考虑将4.0mIU/L作为妊娠早期TSH参考值上限，即在非妊娠女性TSH参考上限基础上降低0.5mIU/L。
单忠艳教授解读
TSH在妊娠不同时期参考范围不同。在妊娠早期，由于hCG（人绒毛膜促性腺激素）浓度的增高刺激TSH受体，导致FT4（游离甲状腺素）轻度增加，进而引起TSH水平的降低。
在我国《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南（修订版）》发布之前，临床上普遍采用年ATA指南推荐标准，即以妊娠早期血清TSH2.5mIU/L来诊断我国妊娠早期亚临床甲减。但是，来自全球超过5万名妊娠女性的研究数据表明，大部分国家和地区TSH参考值上限均高于2.5mIU/L。
在我国，滕卫平教授、单忠艳教授等对妊娠女性进行20周和30周随访研究中发现，在妊娠早期采用TSH2.5mIU/L这个切点，会导致亚临床甲减的过度诊断[1]。
基于新研究证据，版ATA指南推荐：考虑将4.0mIU/L作为妊娠期TSH参考值上限，即在非妊娠人群TSH参考值上限基础上降低约0.5mIU/L。
ATA提供的4.0mIU/L这个诊断切点，适合中国妊娠妇女吗？
医院测试的试剂盒不同，妊娠早期TSH上限值不尽相同。这一点，中国和美国的情况类似，但美国推荐的方法是用普通人群TSH上限值统一减去“0.5mIU/L"得到的4.0mIU/L这个绝对值。单教授在采访中表示：这一方式过于简单，并不能客观、科学地反映妊娠早期女性TSH的水平。
单教授团队一项基于中国11个研究、涵盖5种试剂和名妊娠女性的meta分析发现了中国女性妊娠期TSH、FT4变化的规律。这项分析发现：入组的女性妊娠早期TSH下限下降85.7%，TSH上限下降21.7%，约22%[2]（图1）。单教授等进一步发现，如果将非妊娠人群参考范围上限值减去下降的22%，不论试剂盒的上限值为多少，均得到一个近似于4.0mIU/L的值。但如果按照ATA推荐的，将非妊娠人群参考范围上限值减去“0.5mIU/L"，得到的值与观察到的下降趋势不一，相距4.0mIU/L较大。
图1中国妇女妊娠期TSH、FT4变化
“我们的观察研究结论与大数据研究结论一致。由此，我们认为可以用来推导中国女性妊娠早期亚临床甲减TSH切点值。”单教授提议。
更新点2：
妊娠期亚临床甲减治疗策略分层更细
妊娠期亚临床甲减可导致多种不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险增加。版指南建议：TSH高于正常上限（2.5mIU/L）且TPOAb（甲状腺过氧化物酶抗体）阳性的亚临床甲减妇女，推荐给予L-T4（左甲状腺素）治疗；而对于TSH＞2.5mIU/L而TPOAb阴性的亚临床甲减，既不推荐也不反对L-T4治疗。
新指南将妊娠期亚临床甲减的治疗策略分层表述得更加详细，并且对TSH＞4.0mIU/L且TPOAb阴性的亚临床甲减患者，给出了L-T4治疗的推荐建议。新指南同时也对L-T4的起始剂量进行了分层推荐（表2）。
表2：妊娠早期亚临床甲减的治疗策略（新指南）
关于亚临床甲减的L-T4治疗剂量，年修订版指南与年版指南一致，妊娠期亚临床甲减治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，具体见表3。
表3：亚临床甲减的L-T4治疗起始剂量（，指南）
注：当TSH2.5mIU/L、TSH8mIU/L和TSH10mIU/L时，L-T4的推荐起始剂量分别为50μg/d、75μg/d和μg/d。
单忠艳教授解读
单忠艳教授等的一项发表于年Thyroid杂志的前瞻性队列研究[3]发现，妊娠早期TPOAb和/或TgAb阳性显著增加亚临床甲减（TSH参考值上限-10mIU/L）流产发生风险（高出甲功正常妊娠女性近7倍,15.2%Vs2.2%），即使TSH位于2.5mIU/L～参考值上限这个区间时，TPOAb阳性妊娠女性的流产风险也会增加近5倍（10%Vs2.2%）。因此，年修订版指南与年版指南一致，认为妊娠期亚临床甲减伴TPOAb/TgAb阳性者应当接受L-T4治疗。
此外，本研究还发现，即使妊娠女性TPOAb/TgAb阴性，当其TSH位于参考值上限～10mIU/L区间时，流产发生率与正常妊娠女性相比较显著增加（7.1%Vs2.2%）。因此，版新指南对此类患者做出了新推荐：建议应用L-T4治疗，起始剂量与甲状腺抗体阳性患者一致。
关于干预治疗能否改善后代智力和神经系统发育，单教授提醒说，数项观察性研究[4,5]与两项大型随机对照试验（RCT）研究（CATS研究[6]和美国研究）的结果不一（图2）。
图2
CATS研究结果显示，对例亚临床甲减或者低甲状腺激素血症妊娠妇女，在平均13周启动L-T4（μg/天）干预，测定她们出生后代3岁时的IQ，与未干预组（N=）比较没有显著差别。
美国的研究，例亚临床甲减患者随机分为L-T4治疗组及安慰剂对照组，平均起始治疗时间约17周。研究也发现，是否接受L-T4治疗对患者后代5岁时的IQ无明显影响。
针对上述阴性结果，单教授提示两项RCT研究共同的问题是启动干预时间过晚（分别为12周和17周左右），错过胎儿大脑发育的关键时期。
更新点3：
妊娠期甲状腺抗体阳性，高危者需要治疗
中国学者的研究发现，单纯抗体阳性甲功正常的妊娠女性，占到我国妊娠女性的10%，容易增加妊娠并发症风险。年指南因干预治疗研究不足[7]，未给出治疗建议。而新指南指出，对TPOAb阳性、甲功正常，有不明原因流产史的妊娠妇女，推荐给予小剂量L-T4治疗（25～50μg/d）。
表4：甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期诊治建议（VS指南）
单忠艳教授解读
已有大量研究证实，妊娠期甲状腺自身抗体阳性增加流产[8]，英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的31项研究进行了系统回顾和meta分析，涉及对象例。28项研究夯实了上述结论，这项meta分析同时发现，补充L-T4可降低流产发生率52%，可降低早产发生率69%[9]。
因此年版指南对于甲功正常、TPOAb阳性的妊娠女性建议每4周监测一次血清TSH至妊娠中期末，并对于有不明原因流产史的高危妇女进行L-T4干预。
关于甲状腺自身抗体阳性对接受辅助生殖妊娠女性的影响，观察性研究和meta分析研究均提示，其会导致流产风险显著增加[10]。如果TSH在2.5~4.0mIU/L之间，单教授建议对该类人群进行干预治疗。
谈到L-T4干预治疗的效果，近期大热的POSTAL研究对进行辅助生殖的甲功正常抗体阳性妊娠妇女的干预研究得到了阴性结果。但是在洪天配教授的报告中，他也提到了该研究的局限性：入组人群去除了既往有流产史者。
单教授也认为，该研究去除了既往有流产史的妇女，因此无法确认该研究结果是否适用于此类患者。
更新点4：
妊娠期低甲状腺素血症，建议查是否铁缺乏
关于妊娠期低甲状腺素血症是否治疗，国际指南观点不一，但仍以不推荐治疗为主。我国继续沿用版指南的推荐，认为单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，在妊娠早期不推荐也不反对给予L-T4治疗（图3）。
图3
同时，修订版指南建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗。
单忠艳教授解读
这次的指南新增了铁缺乏这一低甲状腺素血症的危险因素，主要是基于我国学者年发表于JournalofClinicalEndocrinologyMetabolism的一项研究[11]结果。该研究提示：拟妊娠期和妊娠早期铁缺乏将显著降低FT4（游离甲状腺素）的水平，使得低甲状腺素血症患病率显著增加约1倍（18.6%Vs7.96%）。
因此，临床发现妊娠低甲状腺素血症时，建议筛查血清铁蛋白水平，警惕铁缺乏的病因。
更新点5：
妊娠期甲亢可考虑停药
妊娠期甲状腺毒症的诊断和鉴别沿用版指南。已患甲亢的妇女备孕怀孕方面，版指南有更新，包括告知甲亢患者一旦怀孕可停药同时立刻就诊，备孕期建议选用PTU（丙硫氧嘧啶）等。具体建议如表5、表6、表7。
表5：育龄期甲亢患者备孕及发现妊娠时的诊治建议（新指南）
在治疗方面，新指南做出了较大更新。指南建议，如果符合停药条件，可考虑停药，同时密切监测甲功。
停药条件及不同时期停药后处理如下表所示：
表6：妊娠期甲亢停药后处理（新指南）
若妊娠期需继续使用抗甲状腺药物（ATD），旧指南建议，T1期优先选择PTU，T2、T3期建议选择MMI。而新指南对于T2、T3期是否将PTU改换为MMI没有建议，T1期仍然优选PTU。
表7：妊娠期甲亢应用抗甲状腺药物的处理原则（新指南）
单忠艳教授解读
年发表于EuropeanJournalofEndocrinology的文章[12]指出，妊娠6~10周是ATD致后代出生缺陷的危险窗口期。PTU相关畸形虽然没有MMI严重，但发病率都大致在2%~3%左右。因此，妊娠期妇女只有在妊娠5周末之前终止ATD的治疗（而非更换药物种类），才能消除其后代出现ATD相关出生缺陷的风险。
基于ATD导致出生缺陷的窗口期在妊娠早期，新指南建议，当甲亢患者发现怀孕时，可立即停药同时就诊，若甲亢控制良好，停药后FT4正常或接近正常，可继续停药，但同时要注意密切监测甲状腺功能。
更新点6:
妊娠期碘营养评估，建议用尿碘和尿肌酐比值
成人碘营养评估方法通常都是尿碘浓度。而年指南建议，妊娠妇女碘营养评估应用单次尿碘与尿肌酐的比值（μg/gCr）优于单次尿碘浓度。除此之外，指南也指出，需根据不同地区制定不同的补碘策略，具体如下表：
表8妊娠期碘营养评估与建议（VS指南）
单忠艳教授解读
年我国一项发表于JClinEndocrinolMetab的研究，通过评估妊娠期碘营养的动态变化，观察到尿碘/尿肌酐比值和血清无机碘均是良好的评估指标，而尿碘和甲状腺球蛋白（Tg）均不适合作为评估妊娠早期碘营养的指标[13]（图4）。
图4妊娠期及产后碘营养评估指标的动态变化
单教授在采访中提到，单次尿碘评估妊娠期碘营养有其局限性：
1、应用单次尿碘浓度评估妊娠期碘营养状况，其变化受到地区碘营养状态的影响；
2、尿碘受尿碘清除率的影响：妊娠期肾小球过滤率增加，尿碘清除率增加；
3、单次尿碘受采样时点影响：随妊娠进展，尿碘呈现逐步降低的动态趋势，所以采样时点直接影响到尿碘的结果。
更新点7：
新增不孕及辅助生殖与甲状腺疾病的诊治建议
在采访中，单忠艳教授强调，年修订版指南新增了“辅助生殖与甲状腺疾病”的内容：
亚临床甲减、甲状腺自身抗体阴性的拟妊娠不孕女性（未接受辅助生殖），可以予以低剂量L-T4治疗（25~50μg/d）。
亚临床甲减女性接受IVF（体外受精）或ICSI（经显微镜单精子注射体外受精），推荐L-T4治疗，TSH治疗目标应控制在2.5mIU/L以下。
TSH在2.5~4.0mIU/L、TPOAb阳性辅助生殖的女性，尽管证据不足，推荐L-T4治疗，起始剂量25~50μg/d。
更新点8：
新增妊娠期甲状腺疾病筛查流程图
近年来，国家在各地区开展了免费孕前优生健康检查服务项目，其中包括TSH的检测。检查之后如何进行下一步处理，是摆在不少医生和孕前女性面前的一道难题。因此，新指南对TSH筛查之后的分层筛查、诊断和管理做出了详细的流程图推荐：
图5孕前TSH筛查、诊断和管理流程图
全文总结
妊娠早期TSH上限切点摒弃2.5mIU/L，在不能获得妊娠特异的TSH参考范围时可以采用将非妊娠人群参考范围上限下降22%得到的值。
对TSH＞4.0mIU/L且TPOAb阴性的亚临床甲减患者，应给予L-T4治疗，推荐起始剂量50～μg/d。
对甲功正常、TPOAb阳性，有不明原因流产史的妊娠妇女，推荐给予小剂量L-T4治疗（25～50μg/d）。
单纯性低甲状腺素血症仍不常规推荐L-T4治疗；建议查找低甲状腺素血症的原因如铁缺乏、碘缺乏或碘过量等，对因治疗。
已患甲亢的妇女备孕怀孕方面，版指南更新点包括：告知甲亢患者一旦怀孕可停药（符合停药条件）同时密切监测甲功；备孕期建议选用PTU等。
妊娠碘营养评估应用单次尿碘与尿肌酐的比值（μg/gCr）；同时根据不同地区制定不同的补碘策略。
修订版指南新增辅助生殖相关推荐，TSH治疗目标应控制在2.5mIU/L以下；对于TPOAb阳性的女性，推荐低剂量L-T4治疗。
来源医学界内分泌频道
参考资料
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