年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者正式进入靶向治疗时代，然而此后十年，有明确临床疗效的靶向治疗药物屈指可数。因此，开发新靶点，并围绕新靶点的药物和诊断的开发是突破胃癌靶向治疗瓶颈的关键。
1、靶向FAK，新的治疗靶点，有效率高！
IN是勃林格殷格翰开发的一款FAK高效选择性的小分子抑制剂。应世生物现在拥有该药物的全球开发权，也是在中国唯一的一款正在研发的FAK抑制剂。在纳入的4例胃癌的患者中，有3例弥漫型胃癌患者，其中观察到1例PR和1例SD。IN每日一次口服，避免了常规注射的化疗药物的用药不便。IN仅观察到了轻微的不良反应。这些不良反应经过对症处理或短暂停药等减轻或恢复。不错的抗肿瘤疗效和良好的耐药性，使IN有望成为胃癌治疗的选择之一。
2、Claudin18.2靶向CART治疗的研究现状!
Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。
Zolbetuximab（IMAB，claudixmab）是第一种针对该靶点的开发药物，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖。
CLDN18.2是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。新型抗体zolbtuximab，无论是单药治疗还是联合化疗，都显示出显著的疗效和安全性。CLDN18.2CAR-T细胞治疗最近以其优异的表现探索了另一种可能性。随着分子结构和临床试验的不断完善，抗CLDN18.2治疗将在未来带来更多惊喜。
3、针对FGFR2突变，再现一线治疗新靶点Bemarituzumab是一款靶向成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的单克隆抗体。FGF/FGFR通路与癌细胞的生长发育有关。FGFR2b是在胃和皮肤等部位上皮细胞中发现的FGFR的一种亚型。FIGHT研究入组例初诊的FGFR2b阳性、局部晚期或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者，主要评估bemarituzumab联合mFOLFOX6方案相比安慰剂联合mFOLFOX6方案作为一线治疗的疗效和安全性差异。
FIGHT试验是第一个评估靶向FGFR2b过表达的研究，通过中心进行的IHC检测，大约30%的HER2阴性胃和胃食管交界处腺癌患者会过度表达FGFR2b。在mFOLFOX6化疗中加入Bemarituzumab后，PFS、OS和ORR有了临床意义和统计学意义上的显著改善。Bemarituzumab与角膜不良事件和口腔炎的增加相关，其中大多数是可逆的。
4、靶向HER2ADC药物DS-，有效率创新高！
年5月12日，Enhertu（trastuzumabderuxtecan，DS-）后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，年9月25日正式在日本获批，年1月16日，该适应症正式获得FDA批准。
DS-是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至肿瘤细胞内。
5、靶向HER2ADC药物纬迪西妥单抗（RC48），后线疗效突出！
纬迪西妥单抗由荣昌生物开发，由重组人源化HER2单抗与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物。
ADC药物是由单克隆抗体、连接子和毒素偶联而成的新型生物药物，能对肿瘤细胞实施精准打击。RC48以肿瘤细胞表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞，并经内吞作用进入肿瘤细胞内部，从而杀死癌细胞。RC48采用一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，使用先进的连接子和小分子毒素药物，对肿瘤能实现高效杀伤。
6、靶向HER2双特异性抗体zanidatamab（ZW25）
Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，一种能够同时结合HER2靶点2个不同位点的双对位抗体：ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点），独特的反式结合使Zanidatamab具有多种作用机制，包括增强的受体集群和内在化。
Zanidatamab联合化疗±tislelizumab治疗HER2阳性胃食管交界腺癌和乳腺癌。
7、靶向HER2孤儿药margetuximab
年6月6日，FDA授予了margetuximab治疗胃癌和胃食管交界癌的孤儿药资格（ODD）。margetuximab是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc优化单抗。margetuximab具有与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应。此外，margetuximab已通过MacroGenics的Fc优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对癌细胞的杀伤力。
8、靶向ERBB3patritumabderuxtecan（U3-）
U3-是DaiichiSankyo在研的新型抗体偶联药物，由靶向HER3的单抗patritumab与依喜替康（exatecan）通过马来酰亚胺-GGFG接头（maleimide-GGFGpeptidelinker）连接而成，每个抗体连接有8个exatecan。依喜替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topoisomeraseIinhibitor），属于DX-（DXd）的衍生物。
ERBB3又名HER-3，定位于12q13，与ERBB2同属于EGFR家族，ERBB3通过激活一系列复杂的信号通路如PI3K/Akt和RAS/RAF/MAPK等发挥作用，ERBB3基因作为肿瘤发生的启动子，与胃癌的侵袭性和预后显著相关。有研究显示，ERBB3基因在Lauren分型为肠型的胃癌中呈高表达，说明其可促进肠型胃癌的发生。ESMO报道了U3-在经过TKI和化疗治疗过的EGFR突变的NSCLC患者的结果，初步疗效结果值得期待ORR25%DCR70%DOR69个月.
9、单抗DKN-01
DKK1（Dickkopf-relatedprotein1）的全称是dickkopf相关蛋白1，其编码基因在胚胎发育的过程中表达并发挥作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意义。许多种类的癌症中能够观察到该基因表达水平升高，其合成蛋白质能够促进癌细胞的增殖、侵袭和生长。
DKN-01是人源化单克隆抗体类药物，能够与DKK1特异性结合，并抑制其通路的信号传递。年9月25日，FDA授予DKN-01快速通道资格，用于治疗曾经接受过含氟尿嘧啶和含铂化疗及HER2靶向治疗后病情仍然进展的胃及胃食管交界处腺癌患者。
10、双特异性抗体AMG年9月15日，双特异性抗体AMG获临床默示许可，拟用于治疗MUC17阳性的胃癌或胃食管交界部（GEJ）癌。AMG是一款基于BiTE技术平台的双特异性抗体，靶向MUC17/CD3。MUC17（Mucin-17）是一种跨膜粘蛋白，在胃癌及胃食管交界处癌细胞膜上过表达，属于肿瘤相关抗原（TAA）；CD3作为T细胞表面抗原，是经典的双抗靶点之一。AMG通过同时与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的MUC17结合，从而使T细胞和肿瘤细胞交联，进而产生针对表达MUC17的肿瘤细胞的细胞毒作用。
虽然胃癌领域研发较慢，但是最近两年，在无数学者的努力之下，晚期胃癌的靶向药物治疗出现了许多新突破，新的药物、新的治疗方案正在路上。
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