巨噬细胞与肿瘤微环境中的代谢

编译：程潜；审校：张军，缪长虹肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中一种可塑性异质细胞群体，占某些实体肿瘤的50%。TAMs可通过提供营养支持来促进肿瘤进展和治疗抵抗。此外，通过增强其吞噬和氧化功能，亦可以介导抗肿瘤作用。因此，TAMs及其对TME代谢的影响对肿瘤进展和治疗抵抗有着重要的影响，是开发新型抗肿瘤药物的潜在靶点。年IlioVitale等人在《CellMetabolism》上发表了一篇题为《MacrophagesandMetabolisminTheTumorMicroenvironment》的综述，系统讨论了TAMs对TME代谢的影响。现简单介绍如下：背景：肿瘤微环境（TME）的平衡和变化受细胞内和细胞间相互作用影响，包括肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞。该复杂过程通常包含细胞外代谢物，它不仅是能量供给的组成成分，还在不同细胞间起着信号交流的作用。肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）和脂肪细胞可为TME提供丙氨酸和脂质等营养物质，支持肿瘤细胞的增殖和生长。此外，肿瘤细胞可利用代谢性副产物来调控肿瘤浸润免疫细胞的功能。肿瘤细胞通过糖酵解分泌乳酸，促使免疫细胞向免疫抑制表型极化。总之，TME中的各种细胞相互竞争营养物质和氧气，而这两者一般是有限的。所有这些营养性的约束影响着肿瘤进展中的代谢过程，继而发挥显著的演化力量。在浸润于大部分人类实体恶性肿瘤的髓细胞中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和它们的祖细胞占据最大比例，该证据在TAM标志物如CD68的免疫组化分析以及CIBERSORT方法介导基因表达谱分析已得到证实。无论在肿瘤内部还是肿瘤以外，TAM均具有高动态性和异质性。该异质性部分反映了TAMs感知环境波动时调整表观、代谢、功能的能力，从促炎症（M1样）状态到抑炎症（M2样）状态。因此，在特定TAM亚群支持肿瘤生成、血管生成、疾病进展（尽管有免疫监视）和治疗抵抗时（最终和预后不良相关），其他的TAM细胞群执行抗肿瘤功能，支持（而非对抗）各种抗肿瘤治疗效果。于是，TAMs扮演着新型抗肿瘤免疫治疗靶点的角色。在一些肿瘤包括胶质细胞瘤和胰腺肿瘤中，TAMs可以来源于组织巨噬细胞及循环单核细胞，而TAM个体发育似乎影响它们的功能表达谱。TAMs在TME环境中确切的定殖会引导（至少一部分）它们支持或限制肿瘤进展的能力。TAMs亚群在血管周围或低氧环境会显现促血管生成及免疫抑制属性，而TAMs寄居于侵袭性肿瘤或肿瘤细胞巢中可发挥灭瘤活性。本文中，研究者呈现了TAMs构成肿瘤发展过程TME背后的主要代谢通路，讨论了TME影响功能性TAM极化的代谢线索，提出了一些免疫代谢策略以将TAMs用于肿瘤预防和治疗。TAMs的表型和功能可塑性肿瘤进展中的TAM代谢TAM可通过核心能量代谢的大量重建而随时间（如肿瘤进展和治疗应答）及空间（如不同的肿瘤部位）演变。M1样巨噬细胞通常与高糖酵解代谢（与大量的乳酸分泌及NADPH、质酸、核苷酸生物合成）和强大的产生活性氧（ROS）的能力密切相关，支撑其杀伤功能。相反，M2样巨噬细胞通常被认为是将氧化代谢用于生物能量的目的，与支持组织修复能力相关。TAMs的代谢情况具有动态性，它们在应对恶性肿瘤细胞营养需要和TME波动营养需求中的变化，不仅对TAM生存有很大影响，而且对肿瘤进展及肿瘤靶向免疫反应影响深远。肿瘤进展中TAM代谢的研究葡萄糖代谢TAMs主要以三种方式支持肿瘤进展，(1)间接增加TME中所选营养的可用性，(2)为肿瘤细胞提供营养支持，(3)介导强大的免疫抑制功能。TAMs为肿瘤细胞提供营养支持的主要机制是血管新生，依赖以TAM来源产物包括血管内皮生长因子（VEGFA）、肾上腺髓质素（AMD）、C-X-C模体趋化因子配体8（CXCL8）和CXCL12等募集或激活的内皮细胞。虽然进展期肿瘤血管网络的表型和功能受损，但是血管新生为肿瘤生长所需要。在该环境中，TME通常一定程度上表现出低氧，依靠两种机制促进TAMs的肿瘤支持功能。第一，低氧支持溶质携带物家族40成员1（SLC40A1，又名FPN）和脂质运载蛋白2（LCN2），体外以及人和鼠乳腺癌模型体内均观察到了该现象。这导致了TAMs获取铁供体表型，增加TME中铁利用，提高肿瘤细胞铁摄取和随后的增殖激活。第二，在不同的鼠肿瘤模型体内，低氧促使DNA损伤诱导转录因子4（DDT4，又名为REDD1）上调。它是TAMs中一个内源性的雷帕霉素靶点（MTOR）复合物1（MTORC1）。结果，低氧TAMs转向有氧代谢与减少葡萄糖摄取偶联，由于TME中葡萄糖利用率增加，它在内皮细胞超活化达到峰值导致血管新生和转移。这种葡萄糖代谢转变的生理关联在人类身上尚不清楚。谷氨酰胺和脂肪酸代谢与糖酵解一致，M2样TAMs也呈现出谷氨酰胺与脂肪酸消耗增加。前者反应了相对高水平表达的谷氨酰胺转运体和代谢酶，在（体外与体内）鼠肿瘤模型和人TAMs中均观察到了该现象。相应地，有体外研究报道谷氨酰胺连接酶（GLUL）通过催化谷氨基酸向谷氨酰胺转化促进M2极化。因此，抑制谷氨酰胺连接酶有助于M2样TAMs向M1样再极化，同时伴有糖酵解流量和琥珀酸利用率增加。明显与增加脂肪酸氧化反应（FAO）利用不一致的是一些TAMs（而不是肿瘤细胞）积聚细胞内脂质，不仅支持代谢适能，还有助于它们的免疫调节功能。这反应了参与细胞内脂质代谢中诸多因素的失调，包括自水解酶结构域5(ABHD5)、单甘油酯脂肪酶（MGLL）和酰基辅酶A脱氢基中链（ACADM，又名为MCAD）以及分子伴侣脂肪酸结合蛋白4（FABP4）和FABP5。TAMs可浸润至早期乳腺肿瘤选择性表达FABP5（它与脂质小滴积聚和包括I型干扰素（IFN）的免疫调节因子分泌相关），而在晚期肿瘤中的巨噬细胞优先表达FABP4（通过参与IL6→STAT3信号通路促进肿瘤进展）。有趣的是，至少在一些体外和体内环境中，抑制MCAD会导致半胱天冬酶1（CASP1）-依赖的氧化物酶体增殖物活化受体基因（PPARG）裂解。总之，这些观察描述了TAM代谢对于它们改变肿瘤生长能力的主要影响，通常是免疫调节变化之后的结果。TAM依赖性免疫抑制的调节因子和执行者TAMs和肿瘤细胞间的代谢互动肿瘤细胞和TAMs共存于复杂的环境中，双向的代谢关系不仅受TME支配，又影响TME的免疫。肿瘤细胞与TAMs间的免疫代谢联系从肿瘤细胞到TAMs的信号肿瘤细胞使TAMs适应于表达免疫抑制所依赖的主要细胞因子之一是集落刺激因子1（CSF1）。通过与它的同源受体结合，CSF1帮助单核细胞来源的巨噬细胞募集至肿瘤床，并促使它们向M2表型极化，和不同的促肿瘤生长与免疫抑制因子分泌偶联，包括表皮生长因子（EGF）、IL-10。相应地，用小分子化学物质或单克隆抗体抑制集落刺激因子1受体（CSF1R）有助于M1样TAMs积聚，M2样巨噬细胞凭借多种机制包括直接的M2向M1转换和选择性的针对M2样TAMs的细胞毒性作用（虽然不同的M2样亚群的敏感性具有异质性）。肿瘤细胞和TAMs间的免疫代谢共演化

“论肿道麻”点评

免疫细胞的代谢波动性和它们的表型及功能密切相关。TAMs也不例外：TAMs可以获取较大范围的活化状态与其代谢条件联系在一起从而展现特别的可塑性，从而构成具有新型抗肿瘤治疗前景的靶点。目前的方法主要以消除M2样TAMs和/或有助于它们向M1样表型再极化为目标，要么是直接M2向M1转分化的结果，或是在M2样TAM消除过程中由M1样TAM对TME的重新定殖。该方法的有效性受限于天然和获得性抵抗机制、能代偿TAMs的替代性免疫抑制细胞以及对治疗中断具有强大免疫抑制潜能等方面的存在。研究者推测最有效的方法为：同时以多种免疫抑制机制为靶点，兼顾提供免疫刺激关键点。在本文中，一些代谢干预可能和免疫治疗药物联合介导抗肿瘤疗效包括TAM亚群的改变（至少部分程度）。具有前景性的临床前期结果已经获得了呼吸链复合物I抑制剂二甲双胍以及精氨酸、色氨酸异化作用调节剂，维生素D和花生四烯酸代谢，细胞外腺苷酸和乳酸积聚、FAO。此外，似乎M2样TAMs表达高水平的液泡ATP酶，它是溶酶体PH调节剂且具有新型治疗靶点药物的希望。然而，许多关于针对TAM策略的问题依旧没有明确的答案。首先，让TAM有能力快速转换其代谢和功能的背后分子机制是什么？其次，每种TAM亚群准确的个体发生学是什么？再次，TAM群在疾病进展和免疫治疗应答过程中是怎么演变的？最后，针对支持肿瘤进展的TAM、免疫和基质细胞间代谢性与功能性相互作用最好的方法是什么？因此在这些问题没有获得解决之前，肿瘤免疫代谢作为抗肿瘤药物的潜在靶点还有很长的路要走。

（编译：程潜；审校：张军，缪长虹）

原始文献：DiasAS,AlmeidaCR,HelgueroLA,DuarteIF.Metaboliccrosstalkinthebreastcancermicroenvironment.EurJCancer.Nov;:-.doi:10./j.ejca..09..EpubSep30.

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“论肿道麻”系列回顾：

点击标题，温故知新

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.术前短期限制性饮食可减少肝脏手术术中失血

.术前炎症阻断可消除肿瘤微转移

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代谢酶和代谢物调节基因表达

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99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗

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88.κ-阿片受体的下调可预示肝细胞癌患者的预后不良

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84.利多卡因对七氟醚或氯胺酮麻醉小鼠乳腺肿瘤切除术后转移的影响

83.NF-κB、炎症、免疫和肿瘤

82.异氟烷对小鼠黑色素瘤生长的影响呈性别特异性和免疫依赖性

81.吸入麻醉药与静脉麻醉药对非小细胞肺癌手术患者长期预后的影响——一项回顾性倾向匹配分析

80.麻醉方法对原发性乳腺癌手术治疗的影响——手术前后中性粒细胞/淋巴细胞比值以及血小板/淋巴细胞比值的变化

79.自噬在肿瘤转移中的作用机制

78.围术期体重指数与体重减轻对胃癌患者长期生存率的影响

77.根据患者体重指数术中应用酮咯酸对减少乳腺癌复发的潜在益处

76.乳腺癌中的脂肪细胞生物学：从沉默的旁观者到积极的参与者

75.围术期使用阿片类药物对肿瘤相关循环参数的影响

74.食管癌患者术中阿片类药物使用与无瘤生存期和总生存期的关系

73.免疫检查点的前世今生

72.肿瘤干细胞的代谢特征：脂质代谢的新兴作用

71.肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互影响

70.mTOR信号通路在肿瘤免疫中的作用

69.肿瘤抑制因子PTEN的功能和调控

68.线粒体乙酰化：蛋白组学，sirtuins去乙酰化酶，以及对代谢和疾病的影响

67.肿瘤糖基化可为免疫治疗提供新的免疫检查点

66.缺氧和酸中毒：免疫抑制因素及治疗靶点

65.手术应激与结直肠肿瘤转移：一个复杂多变的过程

64.丙泊酚和七氟醚对乳腺癌手术患者肿瘤细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能的影响

63.致癌通路对于抗肿瘤免疫应答逃逸的影响

62.脓毒症促进围手术期肿瘤转移的小鼠模型研究

61.小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移

60.靶向调控自噬进行肿瘤治疗

59.围术期使用COX-2和β-肾上腺素能阻断剂可改善乳腺癌患者的肿瘤转移指标

58.饮食,微生物群及肿瘤间的相互关系

57.手术和麻醉药物的选择对免疫抑制和肿瘤复发影响

56.非甾体类抗炎药对肿瘤手术患者有益还是有害？

55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调

54.肿瘤微环境中的代谢交互作用

53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用

52.免疫调节剂：胞外核苷和核苷酸

51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢

50.外泌体在肿瘤转移中的作用

49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响

48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤

47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床

46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究

45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳

44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？

43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系

42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示

41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系

40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面

39.抗肿瘤免疫的代谢重组

38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响

37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用

36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联

35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍

34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧

33.论肿道麻之国庆中秋寄语

32.围术期体温调节与热平衡

31.围手术期的表观遗传学

30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同

29.代谢与肿瘤微环境

28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛

27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？

26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响

25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用

24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术

23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏

22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？

21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响

20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法

19.术后镇痛与免疫

18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？

17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？

16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?

15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗

14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响

13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？

12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤

11.静、吸麻醉与肿瘤微环境

10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？

9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？

8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响

7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用

6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理

5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？

4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防

3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始

2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响

1.热量限制与抗肿瘤治疗

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