疾病导论系列已有部分内容（链接）：
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CK注：首次描述Graves病（GD）自身免疫背景已经过去60余年，但对其机制的理解仍然不足。遗传和环境因素的组合机制假说对于GD而言仍然孱弱，主要是因为疾病的遗传关联并不很强，且环境损伤也在多数患者中的作用并不清楚。关键是GD的治疗并未在机制研究的基础上带来变化，换句话说，就是GD治疗多年来都没有实质性改变。但这种情况似乎正在迎来变革，而这种变革伴随的是对于GD伴GO的理解和新的治疗方法进入临床.....
CKsEndocrineNotes
疾病导论系列
Graves病
Graves‘Disease
陈康编译
要点
Graves病：
一种自身免疫性疾病；
主要影响甲状腺，是甲状腺机能亢进最常见的原因；
发生在所有年龄段，尤其是育龄妇女。
Graves病及并发症病因：
TSHR自身抗体：
Graves甲亢是由促甲状腺激素受体(TSHR)的自身抗体引起的，该抗体作为TSHR激动剂，诱导甲状腺激素过度分泌，导致甲状腺脱离垂体控制。
TSHR自身抗体也是Graves眼病和胫前粘液水肿的基础。
GO的病理生理学(以及可能胫前粘液水肿)涉及胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)与TSHR自身抗体的协同作用，导致眶后组织扩张和炎症。
尽管GD的病因仍不十分清楚，但有证据表明，有某种强烈的遗传成分与随机的潜在环境损伤相结合，更容易在免疫易感个体中出现。
GD治疗：
GD治疗多年来没有实质性改变，仍然是抗甲状腺药物、放射性碘或手术之间的选择。然而，抗甲状腺药物的使用可导致妊娠期间药物诱发的胚胎病，放射性碘治疗可能加重GO，手术可能导致甲状旁腺功能减退或喉神经损伤并发症。因此，未来的研究应侧重于改善药物管理，许多重要的进展即将到来。介绍
Graves病(GD)，也称为vonBasedow病，是一种综合征，特征为：
甲状腺肿大和过渡活跃(Graves甲亢)、
眼部异常(Graves眼病，GO)，
局限性皮肤病(胫前粘液性水肿；pretibialmyxoedema，PTM)。
GD是甲亢最常见的原因。Graves甲亢最初被认为是垂体分泌过多促甲状腺激素的结果，但年促甲状腺激素受体(TSHR)自身抗体的发现将GD确定为一种自身免疫性疾病。这些自身抗体作为TSHR激动剂，诱导甲状腺细胞分泌过量甲状腺激素，这是GD患者最常见的症状。
GD还可表现为两种极端情况:
一种是无症状的轻度形式，通常通过常规甲状腺功能检测时血清促甲状腺激素水平下降来识别；
另一种是严重的威胁生命的“甲亢危象（thyroidstorm）”，即加速性甲状腺功能亢进，与心动过速、血压升高、高热、谵妄和高死亡率相关。
Graves甲亢可能发展为伴有甲状腺外并发症的“完全”综合征--Graves三联症（theGraves’Triad），即甲亢、GO和PTM。继发于TSHR自身抗体和TSHR特异性T细胞对在非甲状腺组织，尤其是成纤维细胞和脂肪细胞中表达的TSHR作用。尽管详细的影像学显示在GD中GO以一种轻度形式更为常见，但在约5%的患者中GO在临床上是显著的。GO通常以眶后炎症为特征，导致眼外肌纤维断裂和糖胺聚糖积聚，导致水肿。PTM是一种浸润性皮肤病，其特征是由于皮肤中糖胺聚糖积聚而导致的缓慢发生和进展的非凹陷性水肿。在一些GD患者中，PTM可能会导致严重外观变形。GD的不同临床表型表明在不同患者中有多种因素参与其发病机制。
近年来，GD治疗没有太大变化，但常规治疗应用细节已经变得更加复杂。尽管大多数患者试图避免手术，但用甲状腺全切除术代替甲状腺次全切除术会避免术后复发出现。由于放射性碘治疗本身的固有性质和治疗后其GO潜在恶化可能，其受欢迎程度也有所下降。而抗甲状腺药物中甲巯咪唑(或卡比马唑)的使用流行度激增，特别是考虑到另一种抗甲状腺药物丙基硫氧嘧啶相关的肝脏毒性问题。然而，在极少数情况下，甲巯咪唑也能引起粒细胞缺乏症和出生缺陷。因此，GD管理仍是一个有待改进的领域。
本导论着重基础知识和理论，会讨论：
Graves甲亢、GO和PTM(胫前粘液性水肿)的流行病学、发病机制和诊断以及常规治疗选择。
讨论妊娠期GD的筛查和管理；
当前出现在临床试验中的治疗方法，这些方法有望在将来以更小的副作用治疗GD。
关于诊断和筛查可见前文内容：
疾病导论系列lGraves病（）-诊断、筛查和预防：温故知新**
治疗管理
治疗GD的主要目标是通过恢复正常甲状腺激素水平来控制甲状腺功能亢进（症状）。此外，甲状腺肿和/或GO存在将影响治疗选择。美国甲状腺协会（ATA）指南和欧洲甲状腺协会（ETA）指南中包括了对症治疗以及对GD提供的根治“治疗”。
抗甲状腺药物
硫脲类（Thionamides）是一类抑制甲状腺激素合成的抗甲状腺药物。在GD中，硫脲类可用于急性和慢性降低甲状腺激素水平以及诱导缓解。目前，甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶是常用的硫脲类，而卡比马唑(甲巯咪唑的乙氧基衍生物)某些地方使用。甲巯咪唑(或卡比马唑)是大多患者首选药物，因为与丙基硫氧嘧啶（PTU）相比，其作用持续时间更长(9小时，而丙基硫氧嘧啶作用持续时间为1-2小时)，且不良事件的发生率更低。然而，丙基硫氧嘧啶在妊娠的前三个月是优选的，因为甲巯咪唑具有更大的致畸作用。硫脲类最常见的副作用是皮疹(通常是短暂的，对苯海拉明治疗有反应)。此外，所有硫脲类都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒细胞减少症)风险，绝对中性粒细胞计数低于或/L或肝转氨酶升高(正常上限5倍)患者禁用。因此，在开始使用这些药物之前，需要对全血细胞计数和肝功能检查进行复查，因为甲状腺功能亢进本身会导致全血细胞计数和肝酶异常。此外，服用抗甲状腺药物患者应被告知在发热或咽炎/痛的情况下联系医生。
通常建议治疗至少12个月，研究表明，随着治疗过程的延长，缓解率更高(如无活动性疾病1年)。开始治疗前缓解率低的预测因素包括大甲状腺肿、GO、PTM、高甲状腺球蛋白水平和高TSHR自身抗体滴度。在治疗期间，治疗反应性低的预测因子包括持续低的TSH和持续高的TSHR自身抗体水平。TSHR自身抗体升高的持续时间因患者而异。虽然理想的治疗时间是1年以上，但超过这一时间TSHR自身抗体持续高水平是缓解率低最有用的预测因素。
Graves’Alternans（Graves功能交替）患者，会从甲状腺功能亢进到甲状腺功能减退，反之亦然，这些患者也可能表达TSHR阻断性自身抗体，抗体随时间而消长，临床上难以处理。在这类患者中，“阻断和替代”方法有时会有帮助，即同时提供抗甲状腺药物和左旋甲状腺素(用于治疗诱发的甲状腺功能减退)。
儿童GD的患病率低于成人，儿童GD优选甲巯咪唑治疗。如果疾病持续，青春期后可以提供根治治疗。当存在抗甲状腺药物禁忌症时，在治疗过程中可能会更早推荐甲状腺破坏性治疗。
放射碘
在许多国家，放射性碘通常被认为是首选根治治疗方法，特别是对于小甲状腺肿(50克)患者、难以用硫脲类治疗或硫脲类禁忌的患者。一旦确诊即可给予治疗，如果甲状腺功能亢进症状轻微且没有心脏病病史，则无需用硫脲类进行预处理。然而，在许多患者中，建议预先达到正常甲状腺状态(即正常甲状腺激素水平)，以避免与辐射相关的甲状腺炎时，甲状腺激素水平进一步增加造成的后果。
放射性碘化钠(NaI)口服给药后迅速集中在甲状腺。在造成广泛的组织损伤后，甲状腺消融伴甲状腺激素水平下降在6-18周内发生。一旦甲状腺功能减退，起始甲状腺激素替代。当使用潜在消融剂量进行适当治疗时，15%患者需要1次放射性碘消融甲状腺腺体。放射性碘不推荐用于妊娠和哺乳期间，且GO患者因有疾病恶化风险应慎重考虑。吸烟者也不鼓励放射性碘治疗，因为此类患者不吸烟者更容易GO。一些研究报告称，接受放射性碘治疗的患者癌症的长期风险增加，但在GD使用的剂量下，这种风险很小或可以忽略不计。
外科手术
甲状腺切除术(部分或全部)，对于甲状腺肿大(80g)和中度至重度甲状腺功能亢进症患者仍是首选根治疗法。在硫脲类药物不适用的患者、计划在6个月内怀孕妇女、发现或怀疑甲状腺恶性肿瘤、存在大的甲状腺结节(4厘米)以及罕见并存甲状旁腺功能亢进患者中，也考虑手术治疗。由于致畸作用和与麻醉相关流产增加，妊娠早期避免甲状腺切除术，妊娠晚期由于早产风险增加也应避免。
为了避免术后并发症，通常首选有经验的甲状腺外科医生。甲状腺手术治疗GD可能与甲状旁腺损伤引起低钙血症以及喉神经损伤特别相关，其发生率明显高于甲状腺手术治疗其他良性疾病，如单纯性或多结节性甲状腺肿，这可能是由于甲状腺功能亢进的血管丰富或炎性特征所致。
理想情况下，患者可在术前使用硫脲类和β-受体阻滞剂(见下文)进行治疗，以达到正常甲状腺状态和心率控制。术前可给予维生素D和钙以预防高危患者甲状旁腺损伤术后低钙血症。在极少数情况下，当由于迫切需要甲状腺切除术而无法在手术前达到正常甲状腺状态时，或者当禁用硫脲类时，患者应在术前立即(手术前7天)联合使用β受体阻滞剂、碘化钾、糖皮质激素，以及可能消胆胺，以降低甲状腺激素水平。甲状腺切除术后，开始对患者进行甲状腺激素替代治疗，以控制甲状腺功能减退状态，并在术后每4-6周测量一次血清TSH，以调整剂量。
β-阻断剂
β-阻滞剂用于中度至重度甲状腺功能亢进患者，这些患者需要短期缓解症状，直到其他治疗起效降低甲状腺激素。目前，优选选择性β1受体阻滞剂，如阿替洛尔和美托洛尔(缓释)。普萘洛尔通常是需要住院治疗的严重甲状腺功能亢进症的首选β-受体阻滞剂，因为据报道其可降低甲状腺素(T4)脱碘为三碘甲状腺原氨酸(T3)的比率(甲状腺激素合成的步骤)。一旦甲状腺激素水平显著降低，症状改善，β-受体阻滞剂可以逐渐减量停药。
Graves眼病
甲状腺专家和眼科专家之间的密切合作是成功治疗GO的基础。治疗取决于分期(图13)，应考虑疾病动态、持续时间和疾病进展的风险因素。抗炎治疗被推荐用于活动期疾病进展阶段，康复手术仅在稳定的非活动阶段并且功能和外观后遗症持续存在时进行。眼眶康复手术、斜眼手术和眼睑手术需要根据患者定制，并根据专家经验逐步实施。然而，不少患者GO症状在目前可用的治疗下并不能完全缓解，这导致GO患者生活质量受损。
图13:GO管理
Graves眼病患者的管理决策基于患者是否为轻度、中度或重度威胁视力疾病。通常，随访观察方法对轻度患者就足够了。中重度、活动性GO需要抗炎治疗。糖皮质激素(GCs)仍是一线治疗，但如果6周后治疗反应不佳，则应考虑二线治疗，如免疫抑制剂或生物制剂。Teprotumumab由于其优异的治疗效果和较轻的副作用，有可能成为近期的一线治疗药物。威胁视力GO需要立即大剂量静脉注射类固醇，对于无反应患者，可能需要进行快速眼眶减压。QOL，生活质量。一线治疗
甲状旁腺功能正常是成功治疗的必要条件，在进行性GO68治疗中应避免放射性碘治疗。应强烈建议所有患者戒烟，因为吸烟对疾病发展和治疗有不良影响。
轻度GO患者可遵循“等待观察”策略。由于硒具抗炎作用，建议补充硒以防止病情进一步恶化。根据疾病进展情况(持续发红和流泪)，可以为患者提供静脉糖皮质激素治疗。或者，可以使用口服类固醇，但是治疗起效较慢，且需要注意副作用可能更显著。
几项随机临床试验(RCTs)建议静脉注射糖皮质激素作为活动性中-重度GO患者的一线治疗（J.Clin.Endocrinol.Metab.90,–().J.Clin.Endocrinol.Metab.97,–().J.Clin.Endocrinol.Metab.99,–()）。静脉注射糖皮质激素的治疗效果早至治疗1周后就很明显。根据一项荟萃分析，RCT显示在接受静脉糖皮质激素治疗的患者中，眼球突出减少1.14mm，复视(复视)减少33%，而非随机研究显示眼球突出减少1.58mm，复视减少25%。活动性和严重程度应在第6周仔细重新评估。静脉注射糖皮质激素后6周病情恶化的患者不太可能从持续治疗中获益。大约只有三分之一的无反应患者通过进一步继续治疗而得到改善（J.Endocrinol.Invest.40,–().），此类情况在6周后应该补充其他治疗或二线治疗替换。对于严重GO患者，必须进行紧急眼眶减压，特别是对于视盘水肿、明显炎症和明显功能丧失患者。
糖皮质激素的副作用呈剂量依赖性，因此，由于肝脏毒性应避免超过8g累积剂量。大剂量糖皮质激素禁忌症包括近期病毒性肝炎、严重肝功能障碍、严重心血管疾病、高血压失控和精神障碍。或者，可以使用口服皮质类固醇，但与静脉注射糖皮质激素相比，治疗效果起效较慢，副作用可能更常见、更严重。
患者也可受益于局部治疗，而局部治疗适用于疾病的所有阶段。第一眼位（theprimarygazeposition）复视可以用棱镜(Fresnel棱镜或棱镜眼镜prismglasses)或遮挡来补偿，遮挡通常是对非主导眼(除非主导眼受到更严重的限制)。肉毒杆菌毒素（Botulinumtoxin）可以注射到纤维化、收缩的上眼睑肌肉或框内肌中。肉毒杆菌毒素引起的肌肉瘫痪减轻受影响肌肉的受限运动。与泪液生成降低相关的眼睑回缩和抬高不足会导致干眼症，需要泪液替代和/或软膏，甚至局部抗炎治疗。
二线治疗
随机对照试验扩大了二线方法治疗GO的选择。例如，抗IGF1R单克隆抗体teprotumumab显著降低中-重度活动性GO患者突眼度(–2.82mmvs.安慰剂–0.54mm)、复视(68%vs.安慰剂29%)，以及疾病活动性评分2(59%vs.安慰剂21%)。Teprotumumab是一种新的可用治疗药物，临床治疗试验取得很好的疗效，但其长期结局仍不确定。同样，在RCTs中，尽管环孢素与类固醇相比无效，但广泛使用的药物霉酚酸酯（骁悉）与静脉注射糖皮质激素联合使用(71%)比单独使用静脉注射糖皮质激素(53%)更有效。同样，硫唑嘌呤与口服类固醇联合使用比单独口服类固醇或单独照射更有效。此外，利妥昔单抗，一种人源化的B细胞耗竭性单克隆抗体，如果在发病早期给药(%)比静脉注射糖皮质激素(69%)更有效，并且还改善了PTM，但是如果在发病后≥12个月给药则无效。类似地，一种人源化重组白细胞介素-6R单克隆抗体托珠单抗（tocilizumab）比静脉注射糖皮质激素更有效。接受利妥昔单抗治疗的患者中，有33.3%的患者眼球突出度降低≥2mm，而静脉注射糖皮质激素组的这一比例为6.35%。
对于眼球运动障碍患者，可以开始眼眶照射，这可能有助于抑制成纤维细胞活化和活化淋巴细胞分泌促炎细胞因子分泌的下游结果。照射可提高口服糖皮质激素或静脉注射糖皮质激素的效果；例如，眼球突出减少，运动能力显著提高(联合治疗组为62%，静脉注射糖皮质激素组为45%)，但没有增加抗炎作用(65%vs64%)。然而，眼眶照射并未广泛使用，需要专业放射治疗医生，并且与罕见的视网膜病变可能有关。费用也是障碍。
在使用类固醇和上述所有免疫抑制剂的随机对照试验中均报道了视神经病变，这似乎反映患者的疾病进展，而不是治疗方案的副作用。
Graves皮肤病
PTM治疗仍然困难重重，并不理想。最常见方法仍然是使用强力皮质类固醇霜剂，如氟轻松（fluocinolone）或莫米松（mometasone），或直接将皮质类固醇进行病灶注射。通常，这些患者的TSHR自身抗体水平很高，甲状腺切除术后通常不会消失，但可能会显著降低。然而，这种自身抗体水平的降低很少产生临床反应。对使用全身类固醇、利妥昔单抗、霉酚酸酯（骁悉）和其他免疫抑制剂治疗患者的研究也有报告显著改善，但结果不一致。
育龄妇女
妊娠期GD管理是内分泌医生面临的复杂临床挑战之一。需要同时考虑多种因素：
母体健康影响、
甲状腺功能亢进对发育中胎儿的影响、
硫脲类的潜在致畸作用、
过度治疗导致胎儿甲状腺功能减退的危险、
妊娠早期末开始的胎儿甲状腺发育以及新生儿出生时的甲状腺状况。
此外，TSHR自身抗体滴度可在整个妊娠期间下降，在妊娠晚期可变得测不到。
妊娠期糖尿病患者诊治是技术活，就在于这些问题微妙的平衡。
孕前准备
妊娠期GFD妇女诊治调整最好从孕前阶段开始。年美国甲状腺协会《妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》建议（可见
