随着EGFR突变和ALK重排的发现、相应靶向药物的应用乃至肺癌外科个体化切除理念的提出，肺癌的治疗步入精准医学时代。病理是医之本，与时俱进、紧随临床发展，方能更好地指导和服务于临床实践。版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。WilliamD.Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP，IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。
1.强调使用免疫组化IHC确定组织分型；
2.重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者；
3.参照年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类；
4.参照年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型；
5.严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型；
6.鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型；
7.根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类；
8.加入NUT癌（解释见下文）
9.“硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞癌”；
10.“错构瘤”更名为“肺错构瘤”；
11.间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatoustumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性；
12.新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”；
13.新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”；
14.强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤；
15.淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症；
16.将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，，黑色素瘤脑膜瘤归为一类。
一、肺腺癌
随着全球肺腺癌发病率的不断上升并已明显超过肺鳞癌，版一改前几版的排序，将腺癌排至第一位论述。版基本上全面采用年国际肺腺癌多学科分类的内容，只是在部分内容上有所增减，由于国内同仁对年国际腺癌分类均已比较熟悉，故不再赘述。以下主要简述版在年国际肺腺癌分类基础上有所改变、增述或有新意的内容。
(一)肺腺瘤样不典型增生(AAH)
版提出AAH在浸润前病变中与肺鳞状上皮异型增生的地位相等同，AAH病灶通常≤0.5cm，但偶尔可达1.2cm。AAH和原位腺癌在形态学改变上是有连续性的，AAH的诊断需结合组织结构、细胞学特征等多个因素进行综合分析判断。由于AAH与原位腺癌的鉴别存在一定困难，强调原位腺癌通常更大(0.5cm)，肿瘤细胞更加丰富、拥挤且原位腺癌的细胞异型性更大，而且肿瘤性肺泡形态与周围正常肺泡转换更加突然，而在AAH两者可见渐进改变的过程。不提倡将AAH分为低级别和高级别。
(二)原位腺癌
版对原位腺癌病灶大小做出了适当补充说明，强调病灶通常小于2cm，但偶尔还是可达3cm。原位腺癌相当于TNM分期中的Tis。提出在非黏液型原位腺癌中除了无腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分以及没有肺间质、脉管、胸膜的侵犯外，还将肿瘤气道播散概念应用于原位腺癌的诊断之中，强调无论在肿瘤内还是在肿瘤周围的正常肺组织中都不存在肺泡内肿瘤细胞(intra–alveolartumourcells)，同时表明原位腺癌肺泡间隔常可因硬化或弹力纤维增生而增宽。对于黏液型原位腺癌要与浸润性黏液腺癌鉴别，强调肿瘤边缘一定要干净，邻近的肺实质内没有粟粒状播散结节。由于发病率太低，版取消了非黏液和黏液混合性原位腺癌亚型。版还提出对于3cm的肿瘤，如形态完全符合原位腺癌的诊断标准，可做出"附壁生长为主的腺癌，倾向(或疑为)原位腺癌"的诊断；同时还指出手术切除的原位腺癌被证实有%无病生存(DFS)和无复发生存(RFS)。
(三)微浸润性腺癌(MIA)
MIA分为非黏液型和黏液型(取消了非黏液和黏液混合性微浸润腺癌亚型)，TNM定为T1a期。浸润性结构是指腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌成分，如存在血管淋巴管、胸膜、肺泡内肿瘤细胞，坏死和气道播散等，则不能诊断MIA，更应诊断为附壁生长型腺癌(lepidicadenocarcinoma)。针对同一肿瘤内有多灶性浸润性病灶，版提出可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5cm仍可诊断为MIA。同原位腺癌一样，MIA病灶的界线一定要干净，特别是黏液型MIA，要注意邻近的肺实质内一定没有粟粒状播散结节。实际上黏液型原位腺癌和MIA是十分少见的，更多见的是黏液型浸润性腺癌。对于肿瘤3cm的MIA，如形态完全符合MIA的诊断标准，可以做出倾向MIA的诊断。与原位腺癌相同，手术切除的MIA被证实有%的DFS和RFS，但仍需证实浸润性成分是低分化癌(实性腺癌、微乳头腺癌、梭形细胞癌及巨细胞癌)的MIA，其DFS和RFS是否仍为%[4]。
(四)浸润性腺癌
1．附壁生长型腺癌：
是在附壁生长的腺癌中存在0.5cm浸润性病灶的浸润性腺癌。浸润性结构是指：(1)腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分；(2)肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应；(3)存在血管淋巴管、胸膜侵犯；(4)有肿瘤细胞气道播散或坏死。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，同样可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值0.5cm即可做出诊断。附壁生长型腺癌的诊断仅用于非黏液性腺癌。
2．腺泡型腺癌：
强调了此类型腺癌的腺腔内和肿瘤细胞内可有黏液(与黏液型浸润性腺癌鉴别见后相关论述)。目前将筛孔样结构归为腺泡型腺癌，但有此类型组织结构的腺癌预后明显较差。腺泡型腺癌与原位腺癌时的附壁生长的肿瘤细胞塌陷于肺间质内的鉴别是比较困难的，鉴别要点其一是腺泡型腺癌肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应，其二是肺泡原有结构消失。
3．乳头状腺癌：
诊断标准是带有纤维轴芯的乳头状结构，间质是否有肌纤维母细胞反应不作为标准，要注意与各类呈附壁生长的腺癌(非浸润性)由于切面造成的假性乳头鉴别。
4．实体型腺癌：
肿瘤细胞以实巢状或片状排列为主，如百分之百为实巢状，注意与鳞癌和大细胞癌鉴别，因两者均可有少量肿瘤细胞含有细胞内黏液。实体型腺癌黏液染色显示含有细胞内黏液的肿瘤细胞≥5/2HPF。
5．微乳头型腺癌：
常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体。
6．浸润性黏液型腺癌：
肿瘤细胞是由柱状细胞和细胞质内含有大量黏液的杯状细胞组成(这两种肿瘤细胞形态与腺泡型腺癌细胞的不同是两者鉴别的要点)，瘤细胞核位于基底部，几乎无核不典型性或有轻微核不典型性，肿瘤周围的肺泡内常充满黏液。肿瘤细胞表达CK7、CK20、HNF4α，常不表达甲状腺转录因子–1(TTF–1)、NapsinA。如果肿瘤中混有附壁生长型、腺泡型、乳头型和微乳头型癌等非黏液腺癌成分，且非黏液腺癌成分≥10%时，则诊断为混合性浸润性黏液型和非黏液型腺癌，并要注明非黏液腺癌成分的组织类型。鉴别诊断首先要与黏液型原位腺癌和MIA鉴别(见前述)；其次要与伴有黏液成分的非黏液型浸润性腺癌鉴别，各类非黏液浸润性腺癌可产生黏液，但缺少富有黏液的杯状细胞和柱状细胞；还要注意与转移性黏液腺癌鉴别(来自胰腺、卵巢、结肠等)，胰腺黏液腺癌表达CK20和MUC2；结肠黏液腺癌表达CK20和CDX2，很少表达CK7,但在极少情况下可表达TTF–1。浸润性黏液型腺癌KRAS突变可达90%；近期的研究还证实有NRG1融合基因突变。
7．胶样腺癌：
组织学特征是肿瘤组织内见大量细胞外黏液并形成黏液池；肿瘤由杯状细胞和柱状细胞组成，细胞常无明显异型，可附壁样生长，也可漂浮在黏液池中。肿瘤细胞表达CK20、MUC2和CDX2，可弱表达或局灶表达TTF–1、CK7和NapsinA。同样要注意与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移来的黏液腺癌区别。
8．胎儿型腺癌：
分为低级别和高级别两种亚型。低级别胎儿型腺癌为分支状腺管结构并被覆假复层柱状上皮，细胞核小、相对均匀一致，核可有轻度异型性，胞质透亮或轻微嗜酸性，富于糖原，类似于假腺管期胎儿肺被覆上皮，通常肿瘤性腺体被疏松的纤维黏液间质包绕，可见桑葚样结构(moruleformation)，瘤细胞表达TTF–1、嗜铬粒素A(CgA)/突触素(90%)，同时在低级别胎儿型腺癌肿瘤细胞可出现β–catenin和ERβ异常的核质表达[5]。高级别胎儿型腺癌肿瘤细胞核呈明显异型性，可见坏死，缺少桑甚样结构，并常混合有其他类型的各类浸润性腺癌成分(但这些成分仅是次要成分)，肿瘤细胞可表达CgA/突触素(50%)、甲胎蛋白、glypican3和SALL4。应注意同转移的子宫内膜癌鉴别，胎儿型腺癌常表达TTF–1，子宫内膜癌表达雌/孕激素受体(上皮细胞和间质细胞均表达)和PAX–8。低级别胎儿型腺癌有独特的CTNNB1基因突变驱使，β–catenin表达被认为与Wnt信号通路相关联(类似于双向型肺母细胞瘤)。
9．肠型腺癌：
版提出必须有≥50%的肠型腺癌成分才能诊断肠型腺癌。肠型腺癌可有结肠癌的免疫表型，例如表达CK20、CK7、CDX2(Villin也可表达)。部分肠型腺癌仅组织学形态有肠型腺癌的特征，无结肠癌的免疫表型。由于有时肺肠型腺癌的组织学和免疫表型与结肠腺癌无法完全区别(有少数转移性结肠癌病例可表达TTF–1)，故只能在临床和影像学等各类检查排除了结肠腺癌后，才能做出肺肠型腺癌的病理诊断。
二、肺鳞状细胞癌
版将肺鳞状细胞癌分为原位鳞状细胞癌(浸润前病变)、角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌，不再沿用年肺鳞状细胞癌中的乳头状亚型、小细胞亚型及透明细胞亚型，主要是因为没有证据表明这3种亚型在预后及分子水平上有差异。支气管的浸润前病变包括不同程度的异型增生(轻度、中度及重度)和原位癌，这4种病变依据上皮厚度、细胞大小及成熟度、细胞极性及核的特点进行鉴别。在自动荧光支气管镜下，正常黏膜呈绿色或淡蓝色，浸润前和浸润性病变呈褐红色、红色、紫色或品红色，故可识别直径0.5mm的肿瘤性病变。角化性鳞状细胞癌细胞质丰富，染成红色，有折光性；核深染，看不见核仁，显示角化、角化珠形成或细胞间桥。非角化性鳞状细胞癌缺乏角化、空泡状核，核仁明显，由于组织形态上与低分化腺癌细胞有重叠，常需要免疫组织化学的帮助，前者p40、p63、CK5、CK5/6阳性，TTF–1阴性或局灶弱阳性。由于基底细胞样鳞状细胞癌比其他非小细胞肺癌的预后更差，故版保留该肿瘤的亚型，基底细胞样鳞状细胞癌的细胞学特点为肿瘤细胞小、胞质少但界限清楚，核深染、核质比高，核仁不明显、核分裂象易见，肿瘤细胞呈实性结节状或小梁状，外周细胞排列成栅栏状，缺乏鳞状细胞分化，但局部偶尔可见角化珠，常见粉刺样坏死，约有1/3病例可见菊形团样结构。大多基底细胞样鳞状细胞癌有间质的透明变性或黏液样变性，肿瘤可包含角化性鳞状细胞癌或非角化性鳞状细胞癌成分，但基底样成分要大于50%。基底细胞样鳞状细胞和大细胞神经内分泌癌，均可见栅栏样和菊形团样结构，但基底细胞样鳞状细胞癌细胞更小，缺乏核仁，且神经内分泌标志物如CD56、CgA、突触素通常阴性(但小于10%的病例可有局灶阳性)。肺鳞癌中梭形肿瘤细胞常见，少量肿瘤细胞有细胞内黏液不影响其鳞状细胞癌的归属。发生于支气管的高分化鳞状细胞癌与鳞状上皮乳头状瘤在形态学上的鉴别主要依据有无浸润性生长。诊断肺鳞状细胞癌时需注意与转移性鳞癌鉴别，如与发生在头颈部、食管、宫颈部位的鳞癌鉴别需要比较本次肺部肿瘤和先前肿瘤p53、p16免疫组织化学的表达、微卫星杂合性缺失情况和人乳头状瘤病毒(HPV)检测等，与转移性尿路上皮癌的鉴别是后者CK7、p40、p63阳性，但还表达GATA3、uroplakin3、CK20。肺鳞状细胞癌累及前纵隔还需与胸腺鳞状细胞癌相鉴别，除了胸腺鳞癌可表达CD5外，还需要综合手术所见和影像学特点。弥漫性肺泡损伤伴鳞状上皮化生及细胞不典型增生时需与鳞状细胞癌鉴别。
三、肺大细胞癌
肺大细胞癌被定义为一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组织化学和黏液染色对诊断大细胞癌是必要的。诊断大细胞癌的先决条件是肺腺癌免疫标志物(TTF–1、NapsinA)和鳞癌标志物[p40、p63(4A4)、CK5/6]及黏液染色均为阴性，诊断时需与腺癌实体亚型[TTF–1、NapsinA、黏液染色阳性；p40、p63(4A4)、CK5/6阴性]、非角化性鳞癌[TTF–1、NapsinA、黏液染色阴性；p40、p63(4A4)、CK5/6阳性]和腺鳞癌(不同区域有腺癌和鳞癌，且每一种成分要10%)鉴别。考虑到世界范围各国及地区经济及卫生技术水平发展不均，大细胞癌可能会有以下3种情况：(1)大细胞癌，免疫表型为CK阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物及黏液染色均为阴性。(2)大细胞癌，免疫表型为CK阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物表达结果不满意[TTF–1、NapsinA、p40、p63(4A4)、CK5/6其中之一有局灶阳性]、黏液染色为阴性。(3)大细胞癌，不能提供免疫组织化学和黏液染色结果。此外，版将版的大细胞癌的几个亚型做了较大幅度改变，首先将基底样大细胞癌归为鳞癌的一个亚型；将大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤；将淋巴上皮瘤样癌归入其他和未分类癌的范畴；取消透明细胞大细胞癌和横纹肌样大细胞癌亚型。
四、肺腺鳞癌
腺鳞癌被定义为有腺癌和鳞癌两种成分的非小细胞肺癌，而且每一种成分至少达10%，应仅在手术切除标本中应用这种诊断名称(活检和细胞学标本仅能做出提示性诊断)。免疫组织化学主要依靠TTF–1和p40及黏液染色[如在TTF–1阳性区域有p63、CK1/CK5/CK10/CK14(34βE12)等表达，没有诊断价值]。腺鳞癌需注意与鳞癌中陷入的非肿瘤腺体以及与低级别和高级别黏液表皮样癌鉴别。如遇到由实体性腺癌和非角化性鳞癌两者并存者，诊断会很困难。
转下文
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇